肺鳞癌占非占非小细胞肺癌的治疗方法及治疗策略

肺鳞状细胞癌约占新发非小细胞肺癌 () 病例的 30%。患者多为50岁以上，多为男性，有长期大量吸烟史。鳞状细胞癌主要起源于较大的支气管，通常是中央型肺癌。许多鳞状细胞癌患者在病程中早晚容易出现咯血症状。鳞状细胞癌的分化程度不同，但通常生长较慢。鳞状细胞癌病程较长，转移较晚，通常先通过淋巴管转移，晚期再转移至血液。手术切除率高，放化疗敏感性低。

典型的鳞状细胞癌细胞较大，多形性，胞质丰富，有角化倾向，核畸形，染色深，细胞间桥多。电镜显示有大量细胞核和张力纤维束与癌细胞相邻。鳞状细胞癌侵犯支气管黏膜易脱落，痰液中易发​​现癌细胞。鳞状细胞癌有向管腔生长的趋势，早期常引起支气管狭窄甚至阻塞，导致肺不张或阻塞性肺炎。

与肺腺癌相比，肺鳞癌的治疗效果较差，治疗选择较少。与吸烟密切相关、EGFR突变率低、ALK重排率低等病理和分子特征导致肺鳞癌靶向治疗效果不佳。鳞状细胞癌的治疗以化疗和免疫治疗为主。

化疗

该研究是第一个比较第三代化疗药物联合铂类在非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）一线治疗中疗效的临床研究。吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和铂作为一线治疗肺鳞癌的标准化疗药物的地位。研究结果表明，吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗非小细胞肺癌疗效相近，但在鳞癌亚组（288例）中，吉西他滨联合顺铂（GP）方案比较与其他方案，生命无望最长周期（PFS）和总职业周期（OS）分为4.4个月和9.4个月，职业收益优势较小。

JMDB 研究是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大规模临床研究。共纳入未接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者 1725 例。 ，在总体人群中，吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组的中位职业生涯持续时间为10.3个月，但在鳞状细胞癌亚组中，吉西他滨+顺铂组的中位PFS优于培美曲塞（< + 顺铂组的@5.5 个月 vs 4.4 个月）和 OS（10.8 个月 vs 9.4 个月）显着延长。研究结果表明培美曲塞不适用于肺鳞癌患者。

2.靶向治疗

尽管如此，肺鳞癌患者EGFR基因突变的突变率仅为3%~7%左右。个别文献报道肺鳞癌EGFR基因突变率可达17%。但一般认为肺鳞癌中EGFR基因突变的平均概率约为5%。需要注意的是，肺鳞癌发生EGFR基因突变的概率低于腺癌，但也不是没有EGFR基因突变的可能性。如果肺鳞癌经过基因检测证实有EGFR基因突变，就会有第一代、第二代、第三代TKI药物可供选择，药物种类也很多。对于ALK/ROS1等基因突变的检测，可根据基因突变类型选择靶向药物。美国 NCCN 指南还建议对通过小活检标本诊断的肺鳞状细胞癌和腺鳞状细胞癌患者进行全面的基因检测。还需要对鳞状细胞癌术后切除标本进行基因检测。

二线靶向治疗

阿法替尼是第二代EGFR小分子口服抑制剂，适用于EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，特别是在具有除 和 21 以外的几种基因突变的患者中。

LUX-Lung 8 研究是一项多中心 III 期临床研究，将阿法替尼和厄洛替尼用于铂类方案失败的晚期肺鳞状细胞癌患者的二线治疗。比较阿法替尼和厄洛替尼在晚期肺鳞状细胞癌患者中的疗效和隔离作用。本研究将一线治疗失败的晚期鳞状细胞癌患者1:1分配至阿法替尼或厄洛替尼组，平均随访18.4个月。效果提示：阿法替尼组与厄洛替尼组相比，疾病控制率、无病希望寿命、总职业时间分为51% vs 40%，2.6个月 vs 1. 9 个月，7.9 个月与 6.8 个月。在副作用方面，阿法替尼组的腹泻和口腔炎更严重，而厄洛替尼组的皮疹更严重。正是因为这项研究的结果，美国FDA批准阿法替尼用于晚期肺鳞状细胞癌的二线治疗，中国食品药品监督管理局也批准阿法替尼用于晚期肺鳞状细胞癌的二线治疗。癌

免疫疗法

免疫疗法在肺鳞状细胞癌的治疗中取得了重大进展。在患者中（研究 -042）， 也被用作 PD-L1 ≥ 50% 或 IC1 ≥ 10% 患者的一线治疗（研究）。

在免疫团结化疗、派姆单抗团结化疗（-407 研究）、 团结化疗（-sq 研究）、替雷利珠单抗团结化疗（研究）、 团结（吉西他滨 + 顺铂）（-12 研究）、纳武单抗 + 易普利姆玛（ 227），纳武利尤单抗+易普利姆玛I+两个周期化疗（9LA）用于晚期鳞状细胞癌患者的一线治疗。

在二线治疗中，纳武利尤单抗、派姆单抗（PD-L1≧1%）、利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗均已获批用于化疗后有希望患者的二线治疗。

抗血管生成治疗

贝伐单抗只能用于非鳞状细胞癌患者，因为它会导致中央鳞状细胞癌致死性出血。

治疗晚期非小细胞肺癌的有效率仅为3%，与美国研究的效果（5%）相近。 NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床试验中，总有效率可从19.5%提高到3<@5.4%，中位数肿瘤希望时间可以从3.6个月增加到6.3个月。对于初治患者，实验组和对照组的客观缓解率分为40.0%和23.9%。对于复治患者，实验组和对照组客观缓解率分为23.9%和8.5%，临床受益率分为65.2%和61.7%，中位疾病希望时间分为<@5.7个月和3.2个月。基于上述效果，我国已批准NP团结都用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。令人欣慰的是，NP+在复治患者中仍有23.9%的有效率，中位疾病希望时间超过5个月。

安罗替尼 () 是一种新型口服小分子多靶点 TKI，可有效抑制 、 、 FGFR 和 c-Kit 等多个靶点，具有抗血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。

该研究是安罗替尼在晚期非小细胞肺癌三线及以上治疗中的III期临床研究。共有 437 名既往接受过至少两种全身化疗方案的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌患者入组。 ，随机接受安罗替尼（n=294) 或安慰剂（n=143)），直到出现疾病有希望或无法耐受的毒性。

效果显示：单独使用安罗替尼可显着延长中位职业生涯（9.6 vs 6.3 个月；HR=0.68；95%CI，0.54- < @0.87; p=0.0018)和一个无望的职业（<@5.4 vs 1.4 个月；HR=0.25;95 % CI, 0.19-0.31; p0.0001). EGFR 亚组分析显示，EGFR 敏感突变阳性或阴性的患者均可从安罗替尼治疗中获益总和绝望的生活。安罗替尼表现出极好的安静性，不良事件的发生率与对照组相似。

因此，安罗替尼被批准用于治疗既往接受至少2次全身化疗后有希望或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。对于EGFR基因突变或ALK阳性的患者，应在首次使用本品治疗前接受靶向药物治疗，并在接受至少2种全身化疗后有希望或复发。但中央型肺鳞状细胞癌患者或有大咯血风险的患者以及严重肝肾功能不全的患者禁用。

在海外获批但在中国未获批的药物

是一种针对 EGFR 突变的单克隆抗体，于 2015 年 11 月获得美国 FDA 批准与化疗（顺式化疗）联合使用。铂+吉西他滨）作为肺鳞状细胞癌的一线治疗。该研究发表在《柳叶刀肿瘤学》上，是一项超大型临床研究，涉及 1,093 名先前未经治疗的晚期肺鳞状细胞癌患者。患者以 1:1 的比例分配到以下两组： 加化疗与单独化疗。结果显示，联合化疗使总寿命由9.9个月延长至11.5个月，死亡风险降低16%。

雷莫芦单抗是一种重组人源化单克隆抗体。该研究是一项随机、对照的 III 期研究，纳入 1253 名接受铂类化疗（联合或不联合贝伐单抗，或贝伐单抗维持治疗，随后是疾病希望）的非小细胞肺癌患者，随机接受雷莫芦单抗（10 mg，628 名患者）加多西他赛（75 mg/m2））或安慰剂加多西他赛（625 名患者）对多西他赛与多西他赛联合雷莫芦单抗的疗效和隔离。效果显示，在肺腺癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（ 377例）患者和安慰剂加多西他赛组患者（348例）的中位总职业持续时间分为11.2个月和9.8 个月 (HR=0.83, 95 %CI 0.69~0.99）。在鳞状细胞癌患者中，雷莫芦单抗与多西紫杉醇联用（157 例）和安慰剂联合多西他赛 竞争组（171 例）患者的中位总职业期分为 9.5 个月和 8.2 个月（HR=0.@ >88, 95%CI 0. 69~1.13）.对于其他类型的非鳞状细胞癌患者，雷莫芦单抗联合多西他赛组（74例）和安慰剂联合多西他赛组组（78例）患者总寿命中位数分为10.8个月和9.3个月（HR=0.86, 95%CI 0.59~ 1.26）.在不同病理类型的亚组中，发病率两个治疗组中与治疗相关的不良事件发生率相似。研究结果表明，雷莫芦单抗联合多西他赛可提高非鳞状非小细胞肺癌（non- cell lung ）和肺鳞状细胞癌患者的有效率。

与肺腺癌相比，肺鳞癌的正义基因突变发生率较低，疗效也相对较低，但肺鳞癌在免疫治疗和小分子抗血管药物方面仍有很大希望。这些药物的合理使用对于改善鳞癌患者的职业治疗和预后仍具有重要意义。

徐清华，上海肺科医院放射肿瘤科副主任医师，医学博士。他每周二和周五早上（总部）去专家诊所。