邱立新：特瑞普利单抗君实的“拓益”单抗

邱立新就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及研究。开设肿瘤科普公众号“邱立新博士()”。

在of、of等发表SCI论文65篇，累积影响因子约300分，其中第一作者或共同第一作者SCI论文40篇，累积影响因子约180分。《 * 》副主编，合编《 - 》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤科学基金等。曾获教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步三等奖、二等奖上海医学院首届青年学者论坛。

1、特瑞普利单抗

2018.12.17 君实的“拓益”（）获批用于治疗既往标准治疗失败后的局部晚期或转移性黑色素瘤。

作为国内首个上市的PD-1单抗，开启了国内免疫治疗的新篇章。除黑色素瘤外，托瑞普利已用于转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发性转移性淋巴瘤、晚期或难治性软组织肉瘤、晚期食管鳞状细胞癌、晚期胃腺癌和晚期鼻咽癌。单克隆抗体的临床试验也在进行中，初步数据非常喜人。今天，我将向您展示一些数据。

托瑞普利单抗治疗全身治疗失败后转移性尿路上皮癌的疾病控制率 (DCR) 为 50.9%

由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院仁济医院黄怡然教授联合领衔的特瑞普利单抗（拓益）治疗转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。

研究设计：先前全身治疗失败的转移性尿路上皮癌患者接受 3 mg/kg Q2W 直至疾病进展、不可接受的毒性或患者自愿退出。该研究使用0.1标准，每8周评估一次疗效。

结果显示，总体人群中特瑞普利单抗的客观缓解率（ORR）为26.4%，疾病控制率（DCR）为50.9%，平均起效时间为9.03 周。PD-L1阳性表达患者的免疫治疗有效率高达42.4%。

特瑞普利单抗联合化疗治疗晚期胃癌，有效率66.7%！

人源化PD-1抑制剂特瑞普利单抗于2018年获国家药监局批准为单药治疗复发性不可切除或转移性黑色素瘤。特瑞普利单抗单药联合联合治疗晚期胃癌患者的Ib/II期临床试验由徐瑞华教授牵头发表在《肿瘤学年报》（IF: 14.196） .

该研究分为两组

单药组：58例既往化疗失败的晚期胃癌患者（77%超过3线治疗）接受托瑞普利单抗单药治疗（3 mg/kg，Q2W）；尽管基线较差，但 ORR 仍为 12.1%，OS 为 4.8 个月。

联合治疗组：18例未经治疗的晚期胃癌患者，接受托瑞普利单抗（，Q3W）联合（奥沙利铂/m2，QD，D1；卡培他滨1000 mg/m2 bid，D1-D14）；ORR改善至6< @6.7%，中位 PFS 达到 5.8 月，而 OS 尚未达到。

同时，研究表明，高 TMB 是预测胃癌患者 OS 获益的生物标志物。提供了关于在晚期胃癌中使用免疫的方案和预测因子的各种开创性指南。

2、索凡替尼

2019年11月，FDA授予索凡替尼治疗胰腺NET的孤儿药资格（ODD）。

最近，美国食品药品监督管理局 (FDA) 授予索凡替尼两项快速通道指定 (FTD)，用于治疗晚期和进行性胰腺神经内分泌肿瘤 (NET) 患者和胰腺外（非胰腺）NET 患者。

索凡替尼是一种多机制小分子激酶抑制剂，同时靶向血管内皮生长因子受体/2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1和集落刺激因子-1受体（CSF-1R），可通过抑制和FGFR抑制肿瘤血管生成，抑制CSF-1R可以调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应，和记黄埔医药（上海）有限公司独家研发的专利产品。

国内晚期实体瘤靶向与免疫PD1相关临床试验

研究内容

免疫治疗和靶向治疗是目前肿瘤治疗发展最快的领域，相当一部分晚期肿瘤患者受益于PD-1或PD-L1及各种靶向治疗，甚至治愈。由于单药免疫治疗的合适人群相对较少，联合治疗已成为现阶段免疫治疗领域研究的主流，包括双重免疫、免疫联合化疗、免疫联合靶向等，而PD- 1/PD-L1抗体联合抗血管生成药物是探索最多的方向之一。

我们正在全国多家三级医院开展索凡替尼胶囊（靶向药）联合特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益、君实生物、PD-1）为晚期）的治疗开放标签、单药-arm，实体瘤的多中心 II 期临床研究。索凡替尼是一种多机制小分子激酶抑制剂，同时靶向血管内皮生长因子受体/2/3、抑制剂成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）可抑制肿瘤通过抑制血管生成和FGFR，同时抑制CSF-1R可以调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应，是和记黄埔药业（上海）有限公司独家研发的专利产品。

本研究是一项开放标签、单臂、多中心 II 期临床研究，评估索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗标准治疗失败或无有效治疗的晚期实体瘤患者。该研究计划入组约200例晚期实体瘤患者（约50-60例神经内分泌肿瘤，约10-20例胆道癌，约10-20例胃腺癌和胃食管结合部腺癌，约10-20例）甲状腺癌病例。例如，小细胞肺癌约10-20例，软组织肉瘤约10-20例，子宫内膜癌约10-20例，食管鳞状细胞癌约10-20例）。

进入条件

1. 对研究有充分了解并自愿签署知情同意书（在进行任何特定试验程序之前必须签署知情同意书）；

2. 18-75 岁（含）；

3.组织学或细胞学证实不能切除或转移的晚期实体瘤患者（神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管癌、鳞状细胞癌等）主要是肿瘤）；

4. 标准治疗失败的患者（治疗后疾病进展或治疗无法耐受的毒副作用）、没有标准治疗方法或无法接受标准治疗的患者、神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管鳞状细胞癌治疗规定如下：干扰核素、肽受体核素治疗（PRRT）、mTOR抑制剂或化疗（不论化疗药物和时间，均视为药物治疗方案）。

神经内分泌癌：既往一线化疗后疾病进展或毒性不可耐受的患者。

胃腺癌和胃食管交界处腺癌：既往以氟尿嘧啶和铂类为基础的化疗后疾病进展或毒性不可耐受的患者。

胆道癌（包括肝内/肝外胆管癌和胆囊癌）：既往一线全身化疗（基于吉西他滨或氟尿嘧啶）后疾病进展或毒性不可耐受的患者。

小细胞肺癌：既往一线全身化疗（依托泊苷或伊立替康联合铂类）后6个月内出现疾病进展或毒性不可耐受的患者。甲状腺癌：局部晚期或远处转移性放射性碘难治性分化型患者，不适合手术或外部放射治疗，且在研究药物开始前12个月内影像学证实疾病进展，最后一次放射碘治疗至少6个月。（放射性碘难治性定义：影像学证实在最后一次放射性碘治疗后 12 个月内疾病进展；或至少一个病变被确定为非无碘；或先前放射性碘治疗的累积剂量≥600 毫居里 (mCi) 或等效剂量水平，并且患者必须在开始研究药物治疗前 12 个月内有影像学证实的疾病进展。上述三个标准中的任何一个为放射性碘难治性）。患者过去接受过≤1种靶向药物治疗（可以是抗血管生成靶向治疗，如索拉非尼或乐伐替尼，也可以是针对其他靶点的靶向药物。

软组织肉瘤：既往接受过≥1次全身化疗（必须含蒽环类药物）治疗失败（不包括腺泡软组织肉瘤、透明细胞肉瘤），且入组前6个月内疾病进展或毒副作用不可接受的患者；治疗失败是指治疗期间或最后一次治疗后3个月内疾病进展或不耐受。

子宫内膜癌：接受≥1次全身抗肿瘤治疗（激素治疗除外）后疾病进展或出现无法耐受的毒性。 食管鳞状细胞癌：先前因进展或毒性不耐受而接受过一线全身化疗（可能包括铂、紫杉烷或氟尿嘧啶）的患者。

5. ECOG 0 或 1 身体状况；

6.明确有可测量的病灶符合实体瘤疗效评价标准（1.1）；如果病灶接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入、等）过去是唯一的病灶，病灶的病情进展必须有明确的影像学依据；

7.同意提供组织检查标本（用于检测PD-L1表达，必要时进一步诊断病理分级）；

8. 有足够的骨髓、肝、肾功能，首次用药前7天内的实验室检查符合以下要求：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L（无输血、血液制品、无粒细胞集落刺激因子或其他造血-实验室测试前 14 天内进行刺激因子校正）；湾。血清总胆红素≤1.5倍正常参考范围上限（×ULN）；C。在没有肝转移的情况下，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤1.@ >5 × ULN；肝转移灶时 ALT 和 AST ≤3 × ULN；d。血清肌酐≤1.5×ULN，肌酐清除率≥50 mL/min（按公式计算，见附件< @k34@ >; e. 尿常规检查尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应<1 g；F。国际标准化比值（INR）≤1.5，部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN；

9. 预期生存期≥12 周；

10. 有生育能力的女性必须在首次给药前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。有生育能力的男性或女性患者在研究期间和最后一次研究用药后90天内自愿使用有效的避孕方法，如双屏障避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药、宫内节育器等。除非女性患者经历了自然绝经、人工绝经或绝育（例如，子宫切除术、双侧附件切除术），否则所有女性患者都将被视为具有生育能力。