奥希替尼耐药后的耐药机制及用药方案讲述尼

奥希替尼在中国的上市，为众多EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了更多希望。然而，无论靶向药物多么有效，都无法避免耐药的结果，奥希替尼也不例外。

奥希替尼的耐药机制非常复杂，包括突变，MET扩增/RET重排/ROS-1重排，HER-2扩增，BRAF突变，RAS突变，突变，转化为小细胞肺癌后，无基因突变等，针对不同的耐药机制，后续用药方案不同。

今天我们将重点介绍奥希替尼耐药后突变的后续治疗。

奥希替尼耐药患者的阳性比例约为21%。研究人员利用NGS平台检测了61例对奥希替尼耐药的阳性外周血患者，其中82%为/cis突变，10%为/突变，6%为-/+，2%为/cis和复合突变.

因此，应先解决顺式突变模型下的治疗方案。

无论新药的选择，化疗都是最后的手段，而除了顺式突变化疗，+VEGF靶向药物是最受关注的。对迄今为止收集的数据进行汇总和分析。

临床前研究

获得性EGFR-TKI耐药后，肿瘤中VEGF水平升高。因此，肿瘤细胞的生长更依赖于 VEGF 信号通路而非 EGFR 信号通路通路，VEGF 抑制剂联合 EGFR-TKI 可提高抗肿瘤疗效。 [1]

肯等人。 [2]发现对于EGFR//的三重突变，单药的抑制作用是9291的13倍，比易瑞沙强58倍，与爱必妥合用时，是3倍以上强效。

并且研究表明，与阿法替尼和奥希替尼相比，没有EGFR突变的细胞系的抑制活性较低，这表明该药物的副作用可能较小。

体内试验也证实了比奥希替尼更好的疗效和更低的毒性。但不幸的是，测试的肿瘤携带者仍然是老鼠。未指明顺式或反式，也没有来自人体临床试验的数据。

通过计算机模拟模型进一步发现，它通过与ATP竞争结合EGFR激酶结构域而发挥作用，而EGFR激酶结构域不受空间位阻影响。

综上所述，无论在体外还是在体内，联合VEGF抗体尤其是西妥昔单抗对//19-del或三阳性突变均有效。本文从分子机制和联合用药等方面为三重突变的临床研究提供了新的方向。

2018 AACR会议：奥希替尼博士的首席发明人报告了一项体外肿瘤细胞株和体内模型实验研究[3]，表明布加替尼(,)联合MET抑制剂司美替尼(,)可克服突变诱导的奥希替尼阻力。

简单总结：

1、对于三重突变（//19-del）的情况，选择效果比奥希替尼/吉非替尼更好，而且效果不受空间位置的影响；

2、联合VEGF（西妥昔单抗/帕尼单抗）增强三突变的治疗效果，两药联合可发挥协同作用；

3、联合用药（）可克服突变引起的奥希替尼耐药性。

临床应用

虽然没有有效的临床试验数据，但我们搜索了几个病例来评估患者三重突变的真正临床意义。

A 等人的研究。可以看出突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKI的疗效，突变丰度的快速下降表明EGFR-TKI反应更好。

病例报告1进一步分析，三联药物治疗6周后，CT扫描显示肺部病灶明显缩小。随后的重新测试显示 EGFR 突变的丰度降低：(.7%)、(.6%) 和 cis-(.2%)、顺式突变体的丰度显着减少（约 0.33 倍）。

3例复测显示3个突变丰度均增加，新增BRAF突变。

病例报告一数据

病例报告三数据

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副作用比较

：ALTA临床试验中，90mg组间质性肺炎患者比例3.7%，90→组9.1%。几乎所有的间质性肺炎都发生在第一周，升级后没有新的或复发的剂量。

与上述小鼠研究中的阿法替尼和奥希替尼相比，对没有EGFR突变的细胞系的抑制活性较小，这表明该药物可能具有较少的副作用。在个别病例报告和患者尝试中未发现间质性肺炎相关事件。

在临床应用的5例中，仅有个体试验2例出现呕吐、腹泻等明显胃肠道反应。其余4例未提及不良反应，2例报告了文献中列出的图像。未报告间质性肺炎。

培美曲塞联合铂类化疗：全身反应伴有胃肠道反应和骨髓抑制。

总结

以上所有协议总结如下：

1.小鼠实验：+西妥昔单抗（VEGF抑制剂）

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2.AACR 会议：+ （MET 抑制剂）

3.病例报告1：+奥希替尼+贝伐单抗（VEGF抑制剂）

4.病例报告三：化疗

5.个人尝试一、II：+西妥昔单抗（VEGF抑制剂）

● 三重突变治疗方案（//19-del），根据文献回顾和个人用药分享，药物证据最高的方案是+西妥昔单抗，包括一个重度临床前研究和两个临床试验病例，均取得了良好的治疗效果。

●一例EGFR 21外显子敏感突变的病例报告，通过小鼠研究的亚组分析，//中的效果略弱于//中，间接说明该方案普遍用于19缺失-显性三重突变。

●AACR会议上提到的MET抑制剂联合用药也是一个新思路，但目前研究处于起步阶段，还没有临床成功；

● 三个化疗的病例报告带来了5个月的PFS，但可以看到三重突变丰度有所增加，尤其是从4.5%到44.8%，也增加了5% 1.@ >1% 到 12.3%。但化疗仍是应对第三代EGFR-TKI突变耐药的重要手段之一，甚至有可能导致EGFR-TKI复敏。

以上是奥希替尼耐药后突变的后续治疗最新最完整的临床前研究和临床应用。西替尼耐药，更倾向于+VEGF（西妥昔单抗）联合方案。

参考文献

1. 和 (EGFR) in 的 EGFR 。

2.肯等人。在 EGFR 非细胞肺中使用抗 EGFR。 8,(2017).

3. J. , A. . A to EGFR() in-肺-那个细胞[]。 , 伊利诺伊州。 (PA)：AACR； 2018 年第 78(13) 号决议：nr 916.

4.赵静等人。 , , and cis-by , , and 的 EGFR 的一个案例。和 .2018:11 5545-5550.

5. 等人。 EML4-ALK 由 EGFR-中的 DNA 和 ALK：一个案例 .BMC (2016)16:62.

6. and of and T790 Wild-Type to - in Lung .