奥希替尼如果再耐药，患者的希望在哪里？|药疯

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在恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率最高；在肺癌类型中，占85%；EGFR-TKI是主要的靶向治疗药物，代表药物有吉非替尼、阿法替尼、9291奥希替尼等。奥希替尼是该领域极为重要的药物，已升级为一线使用。那么问题来了，如果奥希替尼再次耐药，患者的希望在哪里？

EGFR-TKI 1/2/3代发展历程

1988年，研究人员首次提出EGFR作为癌症的潜在靶点；15年后，第一个EGFR-TKI吉非替尼获得FDA批准；2005年发现与第一代耐药相关的突变；2011年，不同机制的EGFR-TKI陆续报道；2013年，第二代代表药阿法替尼获批上市；2015年，第三代EGFR-TKI“神药”奥希替尼（9291）获批上市，对第一代和第二代EGFR-TKI失败的晚期EGFR突变患者表现出高且持久的反应治疗。

图1.1：靶向EGFR治疗肺癌取得重大进展——时间表

EGFR-TKI 1/2/3代不足

如前所述，第一代EGFR-TKI主要以吉非替尼和厄洛替尼为代表；经过一段时间的治疗，耐药的概率很高。从市场来看，这两个品种都是重磅药。

图2.1：第一代EGFR-TKI代表药物/化学结构

第二代EGFR-TKI主要包括阿法替尼、达克替尼和尼拉替尼，它们可以不可逆地与EGFR结合并发挥作用，也可以阻断表皮生长因子受体家族的其他成员，如HER-2、HER-3 、ER-4等。在疗效方面，大多与吉非替尼进行了头对头临床试验，总体获益。但易出现较高的胃肠道和皮肤毒性，这在一定程度上限制了二代EGFR-TKI在临床工作中的使用和推广。

图2.2：第二代EGFR-TKI的代表性药物/化学结构

所谓第一代耐药，主要是20外显子突变引起的。奥希替尼（AZD-9291），作为第三代EGFR-TKI，已获FDA加速审批，可可作为第一代EGFR-TKI）——TKI耐药后的治疗；PS：现已进入NCCN指南一线治疗。同时开发的药物包括，(CD-1686）,,,,,等)。

图2.3：第三代EGFR-TKI的代表性药物/化学结构

3代耐药，怎么办？

随着第三代药物奥希替尼进入一线治疗，患者会从中受益，但同时也会很担心，“再次出现耐药后的后续药物有哪些？” 而临床发现，确实会出现进一步的耐药性……

首先要知道，突变患者的反应率可以达到61%。然而，对第 3 代 TKI 的耐药性将在治疗约 10 个月后再次出现。可能的耐药主要包括耐药基因突变、旁路激活和组织学转化。

进一步的研究发现，40%的患者存在结合突变的耐药机制，27%的患者检测不到纯EGFR突变基因，其余33%的患者检测不到。突变基因，表明抗突变的机制是复杂的。

图3.1：1-4代EGFR-TKI靶向分布

综上所述，被大家锁定了……它是一个位于外显子的位点，这个突变可以阻断与EGFR的结合。多项研究证实，突变是突变患者对三代TKI等获得性耐药的主要机制。

除上述常见突变外，已有研究证实C-Met扩增、HER-2扩增、突变均可能与对第三代TKI的获得性耐药有关。

图3.2：体外和体内EGFR突变统计

临床急需的第四代EGFR-TKI代表品种任重道远

3代抗药，4代加固，那么，4代品种的开拓力有多接近？通过文献检索，目​​前第4代EGFR-TKI仍处于研究阶段，尚未获得令人印象深刻的数据。代表性的小分子候选药物包括，。

, 是一种变构抑制剂和非 ATP 竞争性拮抗剂。它主要作用于/突变的肿瘤细胞。与EGFR野生型相比，突变体与EGFR的结合力强近100倍，IC50值为3 nM。

图4.1：第四代EGFR-TKI/

在含有 // 突变的小鼠模型中，与西妥昔单抗联合使用可以显着缩小肿瘤，有效率高达 80%。注：文献中提到单独使用效果一般。

图4.2：与西妥昔单抗联合使用

2020 年，一篇 SAS 文章报道了一种变构/非 ATP 竞争性抑制剂，靶向耐药/突变，但不针对野生型蛋白；在突变体的变构口袋中，随着DFG基序氢键的形成，和之间形成疏水相互作用。PS：未披露其他临床前成药性数据。

图4.3：与EGFR-的相互作用

概括

综上所述，非小细胞肺癌患者经过1/2/3代EGFR-TKI治疗后，目前市场上还没有第4代小分子药物，靶向797位点的第4代变构抑制剂还有很长的路要走要走的路。研究已经在进行中。但笔者认为变构抑制剂的发展有其自身的弊端，1/2/3代之后，市场吸引力不大，或许这就是其发展不理想的原因吧！事实上，在当前非小细胞肺癌的药物治疗领域，PD-1单克隆抗体联合小分子靶向药物和联合化疗药物的开发正在如火如荼地进行。因此，研发第四代药的创新药企业要加大力度，有机会，

参考：

1.(EGFR) 的一个 on 作为 in 。

2.EGFR 作为 EGFR-非细胞肺中的一种：我们现在可以吗？

3. 和 EGFR- 非细胞肺。

4. 的 .

5. 的 - 。