KRAS抑制剂(kras抑制剂治疗胰腺癌)

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Mirati昨天在EORTC-NCI-AACR年会上宣布了其Kras抑制剂的进展。G12C变异亚型抑制剂adagrasib在非小细胞肺癌一、二期的有效率为45%，略高于目前领先的Amgen同类药物sotorasib(AMG510)在同类试验中35%的有效率。但有人指出，Mirati的ORR是可分析人群，而Amgen使用的是所有参与试验的人群。如果用整个人群来计算阿达格雷西的应答率，是33%，和索托拉西几乎一样。虽然GRASIB对另一种主要G12C变异实体瘤CRC的缓解率也很低(17%)，但略高于sotorasib (7%)。除此之外，胰腺癌、卵巢癌、胆管癌各有一种反应，所以可能会稍微好一点。Mirati还公布了G12D变异亚型MRTX1133的临床前数据，至少小鼠的肿瘤控制活性很好。Mirati今天上涨了10%，而Amgen几乎没有变化。

药物来源分析

Kras是最著名的癌基因之一，约30%的肿瘤有Kras突变。但由于这种酶的活性结合腔极性更强，与内源性配体GTP的结合力超强，所以一直是药物靶点。后来，意外地发现变构结合腔和G12C的巯基可用于形成共价键。现在Mirati和Amgen这两种Kras抑制剂已经进入临床。虽然几个月前有人做空了这个目标，但Mirati股价飙升。而且sotorasib的数据好的时候，人们认为kras在涨，数据不好的时候，认为Adagrasib会脱颖而出，所以Mirati一直没跌。Revolution也有一个接近临床实践的Kras，今天刚和AZN达成合作协议。此外，该通路上游的SHP2抑制剂近年来也取得了重要突破，可能与Kras抑制剂联手控制该通路中失控的肿瘤。

在古人的名声下，征服Kras是Kras不能入药的年代，业界的梦想。但现在，抑制剂的效果并不一定令业界满意。目前有一些早期临床资料的adagrasib和sotorasib主要对肺癌有效，另一个主要G12C变异体的CRC效果很一般。反应的时间持续性并不惊人。sotorasib治疗肺癌的无瘤生存期为6.9个月。Adagrasib似乎略长，但它也带来了更多的副作用，其中一种叫做Qt延长，这是制药行业不想涉足的。Qt延长可能会引起一种罕见的毒性反应，称为尖端扭转性室性心动过速，许多药物都因为这个问题而退出市场。然而，晚期肿瘤一般可以耐受更多的副作用。三代EGFR抑制剂Tagrisso和ALK抑制剂Xalkori，虽然也有这个副作用，但还是大产品。

有几个原因可以解释为什么Kras，一种已经被研究了很多年的致癌基因，并没有令人惊讶的效果。第一，虽然很多肿瘤都有Kras变异，但并不代表所有Kras变异的肿瘤都把Kras当山大王。事实上，siRNA实验证明，至少1/3的Kras突变肿瘤在没有Kras的情况下仍然无法无天。第二，直接杀死肿瘤只能在肿瘤复杂的生存环境中短时间控制肿瘤的生长。除了CML，很少有直接杀死肿瘤的药物能有长期疗效，尤其是实体瘤。真正能在实体瘤中产生长期反应的药物是破坏肿瘤组织环境的PD-1药物。此外，每一轮用药后，肿瘤会重组一次，每一轮用药后，肿瘤会变得更加乖戾。二线三线肿瘤跟刚出江湖的时候不是一个病。

对于这些早期效应对患者有多大帮助，也存在较大的不确定性。专家估计，根据目前的ORR数据，adagrasib和sotorasib可能上市，肺癌药物的ORR与PFS密切相关。然而，五年前，FDA分析了2003年至2013年12567例非小细胞肺癌药物患者的临床数据，发现ORR和PFS无法预测肺癌患者的总生存期。虽然肿瘤药物研发一般都是针对肿瘤的某个弱点，但这个主要机制通常只是临床疗效的一部分。95%进入临床市场的药物都无法上市，这说明大多数成功药物的真实身份是非常复杂的。随着传统化疗药物作用机制的深入，即使是一些被认为有勇无谋的鲁莽药物，其实也是足智多谋，更多的疗效来自于在组织层面控制肿瘤。虽然很多药物都是从单一杀死肿瘤细胞开始，但像紫杉醇这种大浪淘沙后站起来的药物，其实有很多隐藏的武功。没有如此严格残酷的筛选，很难预测kras这样的关键蛋白对患者有多大帮助。

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