非小细胞肺癌的EGFR抑制剂吗？尼的耐药突变

靶向药物奥希替尼耐药后怎么办，免疫联合治疗给患者带来希望

前不久，我们带你了解了最重要的EGFR抑制剂（《非小细胞肺癌的EGFR抑制剂你真的了解吗？》）。一代EGFR抑制剂相继使用，奥希替尼在一线治疗领域取得了很多成果（，）。

奥希替尼是第三代 EGFR 抑制剂。除了常见的EGFR突变类型，如外显子18、19、21突变外，还可以有效抑制常见的EGFR突变。EGFR耐药突变是延长对第二代EGFR抑制剂耐药患者生存的“法宝”。

第三代EGFR抑制剂奥希替尼：对耐药患者的初始治疗获益

一开始，奥希替尼确实从治疗第二代EGFR抑制剂耐药突变开始“起步”，但其潜力并不止于此。

2018年4月，基于III期研究结果()，FDA批准奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。奥希替尼的数据确实很抢眼。与第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼相比，奥希替尼一线治疗提高了无进展生存期和总生存期。，这将患者疾病进展或死亡的风险降低了 54%！

一旦广泛应用于临床，奥希替尼显然有望提高EGFR突变型非小细胞肺癌患者的生存水平。

专家还指出，如果奥希替尼得到广泛应用，第三代EGFR抑制剂的耐药性将变得尤为突出。目前确实有很多以克服第三代EGFR抑制剂耐药为主要目标的研究，包括新药、新疗法等方向。

第四代EGFR抑制剂：有望破解耐药突变

//和//三重突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%。目前，现有药物对此类患者的治疗效果不佳，市场需求再次一片空白。

能够抑制这些突变体的靶向药物被称为第四代EGFR抑制剂，目前处于临床前研究阶段。在此之前，第一个真正意义上的第四代EGFR抑制剂是中国正大天晴药业自主研发的TQB-3804。它在实验室研究和动物试验中表现出良好的疗效，但距离确实很远。临床上还有一定的距离。

联合用药方案：1+1>2

在2020年肺癌研讨会上，纪念斯隆凯特琳癌症中心的专家A. Yu对奥希替尼耐药后的多项联合用药临床试验进行了点评。

于博士指出，在新一代EGFR抑制剂出现之前，早期的研究策略曾考虑在耐药的EGFR抑制剂治疗方案中加入一些其他治疗方案，以达到治疗目的，如EGFR抑制剂联合化疗等。或者VEGF抑制剂（也就是我们常说的抗血管生成抑制剂。相关内容请参考《对付他们必须得救，断绝他们的食物！抗血管生成药物的抗癌“兵法”，什么你看透了吗？”）等等。比如在第一代EGFR抑制剂耐药的患者中，早期的研究已经尝试了厄洛替尼+贝伐珠单抗。

此后，一项名为 + 的研究开始了，并取得了成果。患者在无进展生存期和总生存期方面有所改善。该研究结果为厄洛替尼联合雷莫芦单抗获得FDA批准并成为患者的替代一线治疗提供了依据。

于博士指出，这些早期研究也为当今新一代EGFR耐药的后续治疗提供了思路。在已经开展或正在准备的实验研究中，即将开放招募的ECOG试验值得关注。参考试验的成功，研究人员将试验设计为奥希替尼和奥希替尼+贝伐单抗疗效的对比测试。

此外，根据试验和其他试验的结果，EGFR抑制剂与化疗的联合也可以提高患者的生存率。一般情况下，我们会在患者的二线治疗中使用化疗。现在的新思路是在EGFR抑制剂的治疗中加入化疗。这种方法曾经为第一代 EGFR 耐药患者带来了无进展生存期和总生存期的改善。基于这个想法，目前的试验正在比较奥希替尼和奥希替尼+化疗的疗效。

耐药机制复杂，耐药治疗研究充满挑战

当患者对厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂耐药时，约有一半患者出现耐药突变，因此靶向抑制剂药物可以取得显着疗效——这就是奥希替尼最初的发展理念。然而，对奥希替尼耐药的患者具有多种突变类型，很难通过某种靶向药物来应对如此多的耐药机制。

例如，在试验中奥希替尼+MET抑制剂的联合效果并不令人满意。主要原因是只有约15%的患者在耐药后会出现MET扩增。然而，化疗和VEGF抑制剂并不针对癌症的特定突变，而是具有一定的普遍适应性，因此它们似乎是最有前途的疗法。

在纪念斯隆凯特琳癌症中心和丹娜法伯癌症研究所，双 EGFR 抑制剂的临床试验也在进行中。使用第三代EGFR抑制剂和早期EGFR抑制剂进行联合治疗，如奥希替尼+达克替尼或奥希替尼+吉非替尼，有望防止耐药性的发展和各种疾病的出现。类抗性突变。

针对不同耐药机制的个性化研究

于博士提到，对于奥希替尼耐药后的患者，还有一项很有前景的研究，即研究。与其他研究不同，这是一个高度个性化的研究计划。

在研究中，所有接受测试的奥希替尼耐药患者将再次接受活检，并根据活检结果进行治疗。例如，一些因MET扩增而表现出耐药性的患者，则接受奥希替尼+伏立替尼（一种MET抑制剂）治疗方案；部分患者有EGFR突变，则接受奥希默汀Ni+吉非替尼治疗；RET融合突变患者将接受奥希替尼+舍帕替尼（，，LOXO-292).

这是一项真正个性化的研究。该计划并不复杂，但可以根据每位患者的不同抵抗机制进行定制。我们非常期待这项研究的结果。

可以肯定地说，这种个性化的治疗思路必将成为未来研究的一大方向。