我国非小细胞肺癌具有EGFR突变的患者比例有多大？

我国非小细胞肺癌EGFR突变患者比例非常高，EGFR突变主要针对外显子18-21突变，大部分集中在外显子19缺失和外显子21突变在外显子中。此类患者可以接受第一代 EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）药物治疗。许多患者逐渐接受第一代药物和后续治疗。随访统计显示，患者在使用EGFR-TKI药物一段时间后会出现疾病进展（耐药）。医生和患者应该如何应对这种情况？根据最常用的第一代药物吉非替尼、厄洛替尼等，第三代药物奥希替尼分别介绍。

第一代EGFR-TKI药物吉非替尼和厄洛替尼耐药后的治疗方案

几乎所有初始 EGFR-TKI - 对 TKI 治疗有反应的患者都会经历疾病进展。这种获得性耐药的原因尚不完全清楚，但可能包括 EGFR 的二次突变和 MET 基因的扩增：

1. 次要突变最常发生在 790 氨基酸被蛋氨酸取代 ( )。一线使用奥希替尼可在很大程度上解决耐药问题。

2. 在厄洛替尼或吉非替尼治疗期间出现疾病进展的 5%-20% 患者的 EGFR-TKI 耐药与 MET 癌基因的扩增有关。对奥希替尼产生获得性耐药的患者比例可能高达30%。

3.肿瘤组织分析发现部分EGFR突变阳性病例在组织学上转化为小细胞肺癌。

EGFR-TKI 的使用应与其他治疗策略相结合，以尽可能延长生存期并保持生活质量。对于有 EGFR 突变的患者，如果在 EGFR-TKI 治疗期间发生进展并且检测到突变（即，790 位的苏氨酸被蛋氨酸取代），则使用奥希替尼。还有其他药物如和其他药物已经过测试并显示对突变有效，但这两种药物尚未完成试验，尚未获得批准。

在对吉非替尼或厄洛替尼产生获得性耐药的患者中，不可逆的 EGFR-TKI 阿法替尼也可能具有部分活性。

对于没有突变的患者，或使用奥希替尼的患者，如果出现进展，下一步通常是联合化疗加或不加免疫治疗。

审查奥希替尼 (9291）

获得美国 FDA 的加速批准，用于治疗疾病进展的突变阳性患者的其他 EGFR 抑制疗法。该批准基于一项 I/II 期研究，该研究显示在这种情况下使用奥希替尼的反应率为 61%，中位 PFS 为 10 个月。随后一项针对 419 名接受一线 EGFR-TKI 治疗的进展性和阳性疾病患者的 III 期试验发现，与培美曲塞和铂类联合化疗相比，奥希替尼改善了 PFS（10.1 个月 vs 4. 4 个月；进展或死亡 HR 为 0.30, 95% CI 0.23-0.41) 和客观缓解率（71% vs 31%；或客观反应为 5.4, 95% CI 3.47-9.48)。

在 144 名 CNS 疾病患者中，奥希替尼组的中位 PFS 持续时间更长（8.5 个月化疗组 vs 4.2 个月；HR 0.32, 95% CI 0.21-0.49). 初步结果表明，奥希替尼治疗对可检测疾病患者的 CNS 缓解率更高（40% vs 17%；OR 3.@ >24, 95%CI 1.33-8.81)，在有可检测或不可检测疾病的患者中，奥希替尼 CNS PFS 在黑质治疗组中更长（11.7 个月vs 5.6 个月；HR 0.32, 95%CI 0.15-0. 69).

第三代EGFR-TKI药物奥希替尼耐药后的治疗方案

相关研究正在评估奥希替尼的耐药机制。一项对接受奥希替尼治疗的晚期疾病患者对第一代/第二代EGFR TKIs阳性的获得性耐药的研究表明，对奥希替尼耐药的机制是治疗过程中的损失。

对于在接受奥希替尼治疗（一线或非一线治疗）期间疾病进展的患者，没有 FDA 批准的靶向药物。虽然不是标准的，但在性病变部位进行活检以确定是否存在可作为治疗目标的另一种突变。如果没有发现其他可靶向的驱动突变，对于在奥希替尼化疗方案中疾病进展的患者，与未接受过化疗但没有 EGFR 突变的患者相似，建议采用铂类治疗。

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研究表明，对于非鳞状细胞，包括驱动基因激活突变体，在 中将 PD-L1 抗体 添加到基于铂的双重化疗（T 药物）改善了 PFS，并显示出改善 OS 的趋势。目前对此类患者的试验结果喜忧参半，还有待进一步的结果。