67岁男性患者，体力状况（PS）评分为1分

该病例为一名 67 岁男性患者，身体状态（PS）评分为 1 分。术后诊断为 IVA 期右下肺腺癌（骨）伴 EGFR 外显子 19 缺失突变（+）。她的一线治疗是吉非替尼，之后患者出现疾病进展（PD）和软脑膜转移。由于基因检测显示MET扩增，患者于2021年7月开始接受奥希替尼80mg+二线治疗，治疗后头痛、头晕、头晕等症状有所改善，疗效评价为部分缓解（PR）。目前，患者病情稳定，继续服药。病例由广东省人民医院徐崇瑞教授、广东省人民医院杨金骥教授提供

案例介绍

图 1：一名患者在 治疗期间的胸部 CT 扫描结果

图2：治疗期间患者大脑的MRI结果

本例为 IVA 期 EGFR+ 右下肺腺癌（骨）患者，接受吉非替尼一线治疗，PFS 15.7 个月。局部进展后，加用局部放疗，14个月的PFS。之后患者再次出现PD，右下肺结节缓慢增大，放疗科认为该结节位于放疗范围高剂量区（40 Gy）边缘，再次出现复发风险- 放射治疗高。

患者基因检查显示EGFR+和MET扩增，脑部MR显示软脑膜转移。患者于2021年7月开始接受奥希替尼80mg+西沃替尼二线治疗，治疗后头痛、头晕症状好转，肺部及脑部病变获得PR。截至2022年3月14日末次随访，患者病情稳定，继续服药。

案例提供者

徐重瑞教授：对MET扩增耐药的软脑膜转移患者，西沃替尼和奥希替尼二线治疗可带来深度持久的缓解

EGFR-TKI耐药的分子机制具有高度异质性，MET扩增是导致EGFR-TKI耐药的重要旁路机制之一。研究表明，一、二代EGFR-TKI耐药后MET扩增发生率为5%-21%[1-2]，三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[ 3-4]。

此外，国内外多项指南和共识已将MET扩增纳入常规检测建议。美国国家综合癌症网络（NCCN）2022年第一版非小细胞肺癌（）指南[5]指出，对于EGFR-TKI耐药的患者，如果未检测到其他耐药机制如MET扩增，应被执行。同样，2021年版中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南[6]指出，常规检测应采用MET扩增和外显子跳跃突变[如无组织标本，首选肿瘤组织检测。 , 循环游离 (cf)/循环肿瘤 (ct) DNA 测定]。

本例为EGFR+晚期肺腺癌患者。吉非替尼一线治疗进展后，基因检测结果显示EGFR+和MET扩增，提示可能因MET二次扩增导致EGFR-TKI耐药。对于此类患者，以往临床治疗中常采用化学疗法。但研究表明，在对第一代和第二代EGFR-TKI耐药后出现T90M联合MET扩增的患者，化疗疗效有限，中位无进展生存期（mPFS）仅为4.@ >2 个月 [7]；EGFR-TKI耐药的免疫单药治疗后MET扩增患者的mPFS仅为1-2个月[8]。

此外，研究表明，对于 MET 驱动的耐药患者，MET 抑制剂单药治疗的客观缓解率（ORR）有限，EGFR 和 MET 通路的双靶点抑制可能带来协同治疗益处。在 NCCN 指南中，对于 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增的患者，推荐 MET-TKI 联合 EGFR-TKI 治疗。

该病例从2021年7月开始使用奥希替尼80mg+作为二线治疗，治疗后头痛、头晕症状好转，肺、脑病灶获得PR。末次随访时，患者病情稳定，继续服药。患者在治疗期间虽出现二度下肢水肿、甲沟炎，但经对症治疗后症状有所缓解，总体耐受性良好。

作为我国第一个也是目前唯一一个获批上市的高选择性MET抑制剂，除了外显​​子跳跃突变外，在MET扩增等其他MET通路异常中均表现出良好的疗效，使其成为临床试验的有希望的候选药物。提供了极好的抗癌“武器”。

评审专家

杨金霁教授：西沃替尼+奥希替尼双靶点治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，前景看好

近年来，随着分子诊断技术的发展和靶向治疗药物的不断研发，肺癌诊疗进入精准医疗时代。大约一半的中国患者有EGFR突变。尽管 EGFR-TKI 治疗为这些患者带来了显着的生存获益，但大多数患者最终会产生耐药性。对于MET扩增耐药的患者，MET-TKI联合EGFR-TKI双靶点治疗显示出良好的抗肿瘤活性。

有研究[9]表明，奥希替尼联合治疗一、二代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，无论阳性与否，均具有良好且持久的抗肿瘤活性，mPFS达到9.0 -11.1个月，ORR达到62%-67%；对于奥希替尼后对 MET 扩增无效的患者， + 治疗仍然会导致 33% 的 ORR 和 5.5 个月的 mPFS。研究初步疗效分析[10]发现，对于奥希替尼一线治疗耐药后出现MET扩增的患者，塞沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR可达41%（均证实为PR）。确诊 PR 的患者仍在接受治疗。

此外，肺癌患者易发生脑转移，脑转移往往是导致治疗失败的重要原因。由于萨瓦替尼不是P-糖蛋白的底物，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，并能维持脑内药物浓度，为患者使用斯沃替尼奠定了理论基础伴有临床脑转移。此外，临床研究数据还显示，具有足够的脑穿透能力[11]。

该病例在一线吉非替尼治疗进展后对 MET 扩增产生耐药性并发生软脑膜转移。萨瓦替尼和奥希替尼联合治疗后，头痛、头晕症状改善，疗效评价为PR。到目前为止，患者的病情仍然稳定，并继续受益。该病例的治疗过程再次证实了入脑的强度，以及持久的肿瘤缩小和肿瘤控制效果。期待更多研究数据的发布，为临床应用提供更确凿的证据。

关于审稿人

杨锦记教授

主任医师、博士生导师、博士后合作导师

中共广东省人民医院纪委委员、肿瘤中心党总支书记、肿瘤中心主任、肿瘤学教研室主任、第一肺科主任癌症中心科。广东省医师协会肿瘤内科分会会长、广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）理事。他曾在丹麦和美国学习，主要从事临床肿瘤学和早期临床试验。

主要专注于肺癌的MDT和精准治疗。主持国家自然科学基金面上项目2项，国家科技部慢性病重大专项子课题1项，省自然科学基金面上项目2项。研究方向：肺癌双驱动基因、肺癌中c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗原发和继发耐药、IO治疗精准。以第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文29篇，最高：21.466。参与获得国家科技进步二等奖一次，中华医学科技奖一等奖一次，

2015年首届“羊城好医生”。2018年“广东好医生”。2019年“全国名医风采”。

《绽放生命：100名晚期肺癌患者5年抗癌》主编。

案例提供专家简报

许崇瑞教授

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员；

广东省基层医学学会肺癌专业委员会副主任；

美国访问学者；

主要研究方向为肺癌多学科综合治疗；

以第一作者或共同第一作者在Cell、of、of等期刊发表SCI论文10余篇

曾获中国医学科学技术奖一等奖、广东省科学技术一等奖。

参考：

[1]。G, G. C-MET 用于非细胞肺 [J]. 意见。2018;27(4):363-375.

[2].Bean J, C, Shih JY, et al. MET 与或在 EGFR 肺与 to 或 [J]. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(52):-7.

[3]。SS，Y，周C，等。of to-line：来自III的数据。2018 年 ESMO 。.

[4]。王 Y，李 L，韩 R，等。by next-for with MET to [J]. 肺 。2018;118:105-110.

[5].NCCN in :Non- Cell Lung (1.2022).

[6]。2021年中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南。

[7].Wu YL, Y, Zhou J, et al. 加上 EGFR- 非细胞肺与 MET 或 MET 和 EGFR ( ): 开放式, 1b/2, , . 医学。2020;8 (11):1132-1143.

[8]。K、H、T 等人。并在 EGFR-非细胞肺中使用 EGFR-TKI。安。2017;28(7):1532-1539.

[9]。V，Ji-Youn Han，等。加在 EGFR-、MET-、非细胞肺上 EGFR：从 a、open-、1b [J]. . 2020;21(3):373-386.

[10]。LV、韩 JY、安 MJ 等。加在 EGFR-、MET-、非细胞肺上 EGFR：从 a、open-、1b [J]. , 2020, 21(3): 373-386.

[11]. 卢S，方杰，李雪，等。一次进入和非细胞肺 MET 外显子 14 : a , -arm, open-, 2 [J]. 医学。2021;9(1 0):1154-1164.@>