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基于AURA研究和研究,奥希替尼已获批用于EGFR TKI治疗进展后EGFR突变阳性患者的二线治疗和EGFR敏感突变患者的一线治疗。 2019年,奥希替尼在中国获批用于EGFR突变非小细胞肺癌()患者的一线治疗。奥希替尼给广大患者带来了新的选择和新的希望,但和其他靶向药物一样,它仍然无法摆脱耐药的噩梦。本文总结了奥希替尼的主要耐药机制及相关研究进展。
EGFR突变是第一代和第二代EGFR TKI耐药的主要机制。随后,奥希替尼被开发用于选择性抑制EGFR和EGFR敏感突变,并显示出良好的疗效。奥希替尼的成功应用被认为是根据耐药机制调整靶向治疗方案的成功范例。随着奥希替尼在一线和二线治疗中应用和经验的积累,复杂的耐药机制逐渐显现,识别这些耐药机制是未来治疗选择的关键。
一、奥希替尼的两种耐药机制。获得性耐药机制主要分为两类:EGFR通路依赖性作用机制(on-),如EGFR二次突变,EGFR非依赖性作用机制(off-,off-)——使用旁路激活信号通路或其他通路转移 肿瘤细胞对EGFR信号通路的依赖。脱靶耐药机制包括激活下游信号通路,如 Ras 或 PI3K 信号通路。
对第一代/第二代 EGFR TKI 的获得性耐药主要取决于 EGFR 通路。 EGFR 是主要的耐药机制,发生在 49% 至 63% 的患者中。其他耐药突变如EGFR也参与其中。它会发生,但并不常见。最常见的脱靶耐药机制包括 MET 扩增和 HER2。预计 MET 扩增发生在 5% 至 20% 的患者中,而 HER2 扩增发生在高达 8% 的患者中。小细胞肺癌的组织学转化(5%~14%)也是显着的耐药机制之一。
二、对二线奥希替尼的耐药机制。多项研究分析了第一代/第二代 EGFR TKI 治疗进展的患者对奥希替尼的耐药性。结果表明,奥希替尼的耐药机制很少依赖于EGFR通路,这可能反映了对EGFR通路的更好抑制,以及选择性压力下的分化和细胞克隆进化。在这种情况下,只有 15% 至 32% 的患者具有 EGFR 通路依赖性三重 EGFR 突变,最常见于 EGFR C797,即奥希替尼与 EGFR 的结合位点。其他三个EGFR突变是G724、L792、L718和G719,它们似乎阻断了奥希替尼与EGFR的结合,导致耐药。二线奥希替尼的耐药机制多由脱靶机制介导,与HER受体酪氨酸激酶家族密切相关,包括MET扩增(激活下游HER3)(6%~26%)、EGFR (0%~36%) 和 HER2 (0%~8%)。有趣的是,还发现了对奥希替尼的获得性耐药的其他机制,如 ALK 融合、BRAF 突变、HER2 插入、KRAS 突变、NTRK 融合、FGFR 融合、 RET融合和MET外显子14突变。
1),新发现:.HER2突变包括扩增(1%~5%)和突变(主要是外显子14)。外显子 20) 的框内插入 (2% 至 4%) 可能是肺腺癌中的致癌驱动基因,此前被认为是对奥希替尼的耐药机制之一。先前的研究表明,外显子 16 HER2 跳跃 ( ) 存在于乳腺癌细胞中。但Hsu的研究表明,表达细胞系(EGFR/阳性细胞系)对奥希替尼耐药,相应地,对src抑制剂的介导耐药±奥希替尼不敏感,而奥希替尼+阿法替尼可以克服这种耐药模式。这个案例凸显了EGFR TKI治疗中多个时间点重复分子分析的重要性,新的靶点可能从中发现。第三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制(下)
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