Rozlytrek对NTRK融合阳性实体瘤患者的疗效和安全性如何？

本研究纳入局部晚期/转移NTRK融合阳性实体瘤并随访≥12个月的患者，主要终点为盲态独立中心审查(BICR)的ORR和DoR,次要终点包括无进展生存期(PFS)、颅内疗效和安全性，可评价安全性的人群包括所有≥1次恩曲替尼治疗的患者。在临床截止日期(2020年8月31日)前，疗效可评估人群包括121名成人、14种肿瘤类型、≥30种组织学类型，中位随访时间为25.8个月，61.2%的患者达到完全缓解(n=19)或部分缓解(n=55)。中位DoR为20.0个月，中位PFS为13.8个月。恩曲替尼在成人和儿童患者中的安全性与既往报道一致，大多数治疗相关的不良事件(TRAEs)为1/2级。本研究表明恩曲替尼继续显示持久的全身和颅内响应，可以解决NTRK融合阳性中枢神经系统(CNS)实体肿瘤患者治疗的需求。

　　在临床截止日期前，NTRK疗效评估人群包括121例晚期或转移性实体瘤患者并接受了≥1次的恩曲替尼治疗，随访≥12个月。评估了26例(21.5%)有中枢神经系统转移的患者，19例(15.7%)经BICR证实。患者有14种不同的肿瘤类型，≥30种不同的组织学。最常见的肿瘤类型为肉瘤[26例(21.5%)]、乳腺样分泌癌(MASC)[24例(19.8%)]和非小细胞肺癌(NSCLC)[22例(18.2%)]。49例患者(40.5%)曾接受过≥2种转移性疾病的治疗，37例(30.6%)患者此前没有接受过任何转移性疾病的治疗。

　　中位生存随访25.8个月，中位治疗时间为11.0个月。在疗效评估人群中，74/121例(61.2%)达到OR: 19例CRs(15.7%)，55例PRs.除神经母细胞瘤外，所有肿瘤类型均有反应。与接受过≥1次既往系统治疗的患者相比(n=44/84，ORR 52.4%)，在疾病转移之前没有接受过任何系统治疗的患者中，恩曲替尼有更高的响应率(n=30/37，ORR 81.1%)。

　　恩曲替尼在NTRK1(26/48，54.2%)或NTRK3 (47/67，70.1%)基因融合患者中产生了相似的应答率。6例NTRK2基因融合患者中有1例(16.7%)肿瘤减少。总的来说，没有观察到恩曲替尼应答和融合伴侣之间的关系。对恩曲替尼的反应通常发生在早期(第一次反应的中位时间，0.95个月)，大多数患者发生在第一个治疗周期结束时，即第4周，基线评估观察到了第一次反应。74例OR患者的中位DoR/BICR为20.0个月。5例SD无反应患者也持续治疗≥8个月。在数据统计截止时，121例可评估疗效的患者中有72例(59.5%)发生疾病恶化或死亡，中位PFS为13.8个月，中位OS为33.8个月。6个月时无事件PFS的概率为0.74，12个月时为0.53，18个月时为0.41.

　　在11例BICR基线可测量中枢神经系统转移的患者中，颅内ORR为63.6% (n=7，3例CRs,4例PRs)，颅内DoR中位值为22.1，颅内中位PFS 为19.9个月；6例患者预后差(3例中枢神经系统疾病进展，3人死亡)。一名甲状腺癌患者为PD,有最佳颅内反应和总PR.在BICR基线无法测量的中枢神经系统转移患者中，有3例为CR, 5例为非CR/PD.

　　安全性分析包括可评价恩曲替尼安全性的总体人群(n=626例患者;583名成人，43名儿童)，在数据截止时，NTRK融合阳性安全评估人群的中位治疗时间为8.3个月，总体安全人群的中位治疗时间为6.4个月。

　　NTRK融合阳性(90.7%)和总体安全人群(92.0%)中的大多数患者均经历过≥1次TRAE,这些人群报告的TRAE大多为1-3级，最常见的是味觉障碍、腹泻、疲劳和体重增加。24例(12.4%)NTRK融合阳性安全人群、72例(11.5%)总体安全人群报告了严重TRAE.最常见的是神经系统疾病(包括头晕和认知障碍)，数据截止时，5例死亡患者与恩曲替尼可能有潜在关系。大多数TRAE是可逆的，并在剂量减少或调整后得到解决。来自早期临床研究截止前(2018年10月31日)的数据支持了欧洲批准恩曲替尼上市。

　　与先前报道的数据相比，这项更新的恩曲替尼I/II期临床试验的综合分析纳入了更多的患者和更长的随访时间。在NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼继续实现了持久的全身反应，并且在基线有CNS转移的小队列患者中与颅内缓解相关，这表明恩曲替尼可实现CNS患者的治疗。虽然NTRK融合很少见，本研究鼓励实体瘤患者更广泛地筛查这些融合基因，因为他们可能受益于恩曲替尼治疗。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩曲替尼(ROZLYTREK/ENTRECTINIB)是专门抑制肺癌中ROS1突变的药物？

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