Copiktra对爱泼斯坦-巴尔病毒相关淋巴瘤细胞的抗肿瘤作用

　　爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 是导致传染性单核细胞增多症的主要病原体，并且几乎在所有成年人中终生无症状地持续存在。EBV 感染与 B 细胞淋巴瘤、移植后淋巴组织增生性疾病 (PTLD)、自然杀伤 (NK)/T 细胞淋巴瘤和慢性活动性 EBV 疾病 1、2、3、4 的发展有关。通常，EBV-PTLD 疾病导致以所有 EBV 潜伏期相关蛋白的表达为特征的 III 型潜伏期模式。

这些包括 EBV 核抗原 (EBNA) 1、2、3A、3B 和 3C（分别为 EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、-3B 和 3C）和潜伏膜蛋白 (LMP) 1 和2（分别为 LMP1、LMP2）。相反，EBV 阳性 Burkitt 淋巴瘤通常以 I 型潜伏期模式为特征，主要表达 EBNA-1 1.接受细胞毒性化疗治疗的 EBV 相关淋巴系统恶性肿瘤患者通常对其无效。因此，了解 EBV 相关淋巴恶性肿瘤的潜在分子途径对于制定更有效的治疗策略是必要的。

　　LMP1 被认为是一种主要的 EBV 癌蛋白，可介导多种细胞信号通路的激活，例如 c-Jun-N 末端激酶 (JNK)、肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 TRAF 和核因子 kappa β (NF-κB)信号。Dawson 等人。证明 LMP1 还可以激活磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 并诱导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (Akt) 的后续激活以促进细胞存活。 随后，其他几项研究表明，PI3K/Akt 通路通过 LMP1 的组成型激活是 LMP1 介导的转化的关键因素。这表明 PI3K/Akt 通路可以成为治疗 EBV 相关淋巴恶性肿瘤的治疗靶点。此外，最近一项在 EBV 转化的 B 细胞中使用全基因组 CRISPR/Cas9 筛选的研究表明揭示 EBV 癌蛋白 LMP2A 也激活 PI3K/Akt 通路。

　　PI3K/Akt 信号通路与许多病毒相关癌症有关。此外，已知调节多种生物活动，包括细胞生长、存活和增殖。PI3K 分为三类：I、II 和 III.在三类 PI3K 异构体中，I 类 PI3K 包含四种不同的催化异构体，包括 PI3Kα、β、γ 和 δ 15.虽然 PI3Kα 和 β 在所有哺乳动物组织中普遍表达，但 PI3Kγ 和 PI3Kδ 具有更多的选择性作用。PI3Kγ 在 T 细胞活化中具有特殊作用，并且 PI3Kδ 表达主要限于造血细胞，并且在介导 B 细胞受体 (BCR) 信号、增殖/存活和迁移方面具有关键作用 16.此外，PI3Kδ 在多种 B 细胞恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性髓性白血病。因此，PI3Kδ 已成为血液系统恶性肿瘤的有希望的治疗靶点。事实上，在测试口服选择性 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib 联合利妥昔单抗的 III 期临床试验中，CLL 患者的生存率显着提高。

　　杜韦利西布是一种先前发现的分子，可抑制 PI3K/Akt 信号通路，从而抑制 BCR 信号传导，减弱趋化性，并抑制细胞因子诱导的 CLL 细胞增殖，并具有最小的凋亡 20, 21.杜韦利西布 分子与 idelalisib 的化学结构非常相似，但除 PI3Kδ 22 外，还生化靶向 PI3Kγ。预计 杜韦利西布 对 PI3Kγ 和 PI3Kδ 的双重抑制可能是治疗 CLL 的另一个治疗靶点，并可能克服对 idelalisib 23 形成的耐药性。此外，杜韦利西布 在惰性非治疗中的临床研究霍奇金淋巴瘤和 CLL 已显示出临床活性。然而，尚未研究 PI3Kγ 或 PI3Kδ 抑制剂对 EBV 相关淋巴瘤细胞的影响。在这项研究中，我们评估了 PI3K/Akt 信号通路的活性和 杜韦利西布对 EBV 相关淋巴瘤细胞系的抗肿瘤作用。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：抗癌药杜韦利西布(DUVELISIB/COPIKTRA)的使用说明

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