拉罗替尼拉克替尼(larotrectinib)属于第一代TRK抑制剂？，拉罗替尼替代药

　　TRK（原肌球蛋白相关激酶）蛋白是一类神经生长因子受体，属于酪氨酸激酶，与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。TRK家族包括TRKA、TRKB和TRKC,其中TRKA在交感神经、三叉神经、背根神经节、前脑和终脑皮层的胆碱能神经元中高度表达，TRKB在整个中枢神经和周围神经系统中都高度表达，TRKC主要在哺乳动物的神经中枢组织中表达。而这三个蛋白分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。

　　当TRKA、TRKB和TRKC与相应的配体相结合时，TRKs受体自身发生二聚化和磷酸化，进而激活下游多种信号通路包括MAPK通路、PI3K-AKT通路及PLCγ通路，最终参与细胞的增殖、分化和存活等生物学过程。正常情况下，TRKA参与人体痛觉的产生和维持，TRKB参与调节情绪和食欲方面，TRKC参与维持本体感觉神经的生理功能。

　　TRK信号通路的改变主要包括基因融合、蛋白过度表达、单核苷酸改变和剪接变异，其中NTRK基因融合是最明确的致癌驱动因素。研究发现，NTRK基因融合在多种肿瘤中出现，但NTRK1/2/3三个基因在不同的癌种中发生融合的频率不同，其中在NTRK融合概率较高的几种肿瘤中，发生融合的基因主要是NTRK3，而在NTRK融合频率较低的那些肿瘤中，基因融合类型一般为NTRK1或NTRK3，NTRK2基因融合发生较少。

　　目前，全球共批准2款NTRK靶向药物，即拉罗替尼和恩曲替尼（Entrectinib,Rozlytrek），它们均属于第一代TRK抑制剂。

　　拉罗替尼由拜耳和Loxo研发，2018年11月被FDA批准用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。2019年9月被EMA批准用于治疗局部晚期、远端转移、无法手术切除或手术疗效欠佳的，且无满意替代治疗方案的NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。

　　据拜耳官网，拉罗替尼是目前拥有最大数据集和最长随访时间（中位随访时间22.3个月）的TRK抑制剂，具有强大且长期的临床表现，包括快速和高度持久的反应以及良好的安全性，适用于全部年龄和多种肿瘤类型的TRK融合肿瘤患者，目前已在全世界的40多个国家和地区获批。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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