EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌治疗策略的优化与优化

随着医学研究的不断发展，肺癌早已进入精准医学时代。目前，在国内，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）已呈现“三代同堂”的盛况。EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的治疗策略如何更新？EGFR敏感突变晚期治疗策略优化的深度分析。

延长 OS 是晚期 EGFR 敏感突变最重要的治疗目标

在晚期EGFR敏感突变患者的治疗中，延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）是重要的治疗目标，其中延长OS是重中之重，应放在首位。在我们治疗过的患者中，很多患者接受靶向治疗以减轻肿瘤负荷，然后进行局部治疗，让患者进入无瘤状态，可以存活5-10年，甚至更长，以达到达到长期生存甚至治愈。因此，我个人认为，目前我们可能更应该关注患者能否实现长期生存或治愈，其次，尽可能延长大多数患者的OS。

不同代EGFR TKI耐药机制不同，需合理应用才能给患者带来更好的疗效

不同代的 EGFR TKI 耐药机制不同。第一代EGFR TKI一线治疗耐药后，EGFR基因外显子20经常发生突变，发生率为50%～60%，突变阳性患者有机会应用第三代EGFR未来的 TKI 治疗。研究[1, 2]表明，EGFR TKI治疗失败后，接受二线三代药物奥希替尼治疗的突变阳性患者的中位PFS可达10.1个月。

第二代EGFR TKI（阿法替尼和达克替尼）的获得性耐药机制与第一代药物相似。以往的研究结果表明，阿法替尼耐药后，48.8%～73.1%[3-5]患者会发生突变。1017研究[6]表明，达克替尼耐药后，50%以上的患者会发生突变。此外，研究还表明，与第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI在耐药后具有更强的克隆同质性，可以延缓获得性耐药的发生。此外，一些回顾性研究发现，与第一代EGFR TKI序贯奥希替尼相比，阿法替尼序贯奥希替尼可为患者带来更好的客观缓解率（ORR，82.9% vs 5<

与第一代和第二代EGFR TKI相比，第三代药物奥希替尼的耐药机制更为复杂。研究表明，奥希替尼的耐药机制包括：获得性EGFR突变，如突变；获得性扩增，如MET扩增、EGFR扩增等；获得性细胞基因改变，如获得性癌基因融合；此外，还有组织类型的变化，如非小细胞肺癌转化为鳞状细胞癌、小细胞肺癌等，其中转化为小细胞肺癌的较多。

目前，奥希替尼一线治疗耐药后，40%-50%的患者耐药机制不明，组织学转化比例约为15%[8]。因此，如果将奥希替尼用于一线治疗，二线治疗选择非常有限。研究结果[9]显示，一线奥希替尼治疗失败的133名患者中有68%可以接受二线治疗。但由于此时二线靶向治疗的余地不大，二线接受的不是靶向治疗，而是危害更大的化疗。这也是目前一线治疗选择第一代/第二代药物，而不是第三代药物的原因。

因此，我个人认为，在晚期EGFR敏感突变的整体治疗中，一线/二代药物应该选择一线，三代药物是后线的新希望治疗以进一步延长患者的 PFS 和 OS。对于临床医生来说，需要从耐药机制的角度，结合每种药物的特点，合理、科学地应用这些药物，才能为患者创造更好的疗效。

达克替尼序贯第三代EGFR TKI可能是长期生存患者的最佳治疗模式

现在EGFR TKI已经形成“三代同堂”的局面，我个人认为“2+3”的治疗模式是患者实现长期生存的最佳模式。首先，在一线治疗药物的选择上，一、二代药物耐药机制相似，但一线治疗效果不同。在PFS方面，二代药物达克替尼脱颖而出，中位PFS为14.7个月，明显优于一代药物，也优于二代阿法替尼。此外，在中国人群中，达克替尼研究人员评估的中位PFS达到了18.4个月[10]，与第三代药物奥希替尼相当。此外，达克替尼耐药后，理论上50%～60%的患者会发生突变，即超过一半的患者可以进行奥西替尼序贯治疗，而这些患者在治疗后可以延长10个月左右。PFS。因此，总的来说，“2+3”模型优于“1+3”模型。

1050研究[11, 12]进行时，由于第三代EGFR TKI尚处于研发阶段，临床尚未完全普及，达克替尼组仅有9.7%的患者跟随第三种替代 EGFR TKI 治疗，甚至更少的患者接受奥希替尼治疗。因此，1050研究与其说是二代药后三代药，不如说是二代药达克替尼发挥优势的临床试验。

如今，随着检测水平的提高和药物的可得性，在理想条件下，实际达克替尼对一线治疗耐药后，50%～60%的患者将能够接受奥希替尼二线治疗。世界。. 研究[9]中，31%的对照组患者依次给予奥希替尼，远高于1050研究。因此，如果1050研究跨越研究时代，达克替尼一线治疗失败的突变阳性患者可以充分使用第三代药物，其“2+3”序贯治疗的疗效数据将更加理想。研究中，对第一代/第二代药物一线耐药后发生突变的患者，随后接受奥希替尼二线治疗，中位OS​​为2< @6.8个月[2]，所以二代序贯药物奥希替尼可以取得更好的疗效。1050研究中，达克替尼一线治疗总体人群中位OS为34.1个月，亚洲人群中位OS为37.7个月[12] ，如果在现实世界中，第三代药物奥希替尼再进行达克替尼的一线治疗，总OS肯定会超过40个月。因此，提高整体疗效的关键是在充分的基因检测基础上，让更多的患者在二线治疗中使用奥希替尼。而亚洲人群的中位OS为37.7个月[12]，如果现实世界中第三代药物奥希替尼进行达克替尼一线治疗，总OS肯定会超过40个月。因此，提高整体疗效的关键是在充分的基因检测基础上，让更多的患者在二线治疗中使用奥希替尼。而亚洲人群的中位 OS 为 37.7 个月[12]，如果现实世界中第三代药物奥希替尼进行达克替尼一线治疗，总 OS 肯定会超过 40个月。因此，提高整体疗效的关键是在充分的基因检测基础上，让更多的患者在二线治疗中使用奥希替尼。

EGFR敏感突变后期全程管理要注意“线”的顺序和“面”的组合

虽然EGFR TKI是按“代”开发的，但在EGFR敏感突变的晚期治疗形成中，必须打破按“代”序贯治疗的格局。事实上，第二代药物达克替尼是在第三代奥希替尼上市后才获批上市的。达克替尼之所以能脱颖而出，正是因为其独特的优势。第一，在作用机制上，达克替尼与靶标的结合是共价键，非常强；第二，在短期疗效，即缓解速度和缓解程度方面，达克替尼优于其他药物；更重要的是，在OS方面，达克替尼有它的重要贡献，部分患者可以达到长期生存甚至治愈。达可替尼可以大大减轻肿瘤负担，从而为患者获得局部治疗的机会。

对于形成药物，一线用药可以考虑二代达克替尼。理论和实践依据是达克替尼在中国人群中一线治疗的中位PFS超过18个月。奥希替尼可与一线治疗相媲美，而达克替尼在肿瘤缓解速度、缓解程度和患者生活质量方面更具优势。此外，奥希替尼的耐药机制非常复杂，耐药后可用的靶向治疗药物非常少。大约2/3的患者在随访中只能选择化疗，而化疗基本上意味着它是最后的治疗选择。如果一线治疗选择达克替尼，约60%的二线患者仍能接受奥希替尼治疗，且PFS将进一步延长10个月左右，在奥希替尼耐药后，化疗仍可作为后续治疗选择，这意味着达克替尼治疗的一线选择可以为后线治疗的患者赢得更多机会. 因此，从疾病管理的全过程来看，我们应该尽量同时使用两种药物，为患者带来更长的总生存期。除了“线”的排列顺序，处理上还应注重“面”的组合。现实世界研究发现，EGFR TKI联合抗血管生成治疗或化疗可以大大提高疗效。此外，患者接受靶向治疗后，肿瘤缩小，再进行局部治疗，患者的“

因此，在形成方面，第一代和第二代药物可以作为一线应用。优先应用二代药，其次是三代药，其次是化疗。在“面子”的拓展上，首先要做的是“有目标的有目标”。在此基础上，需要联合或序贯抗血管生成治疗、化疗、局部治疗等，作为后线治疗的补充，为患者争取更好的治疗效果和生活质量。

马学珍教授，主任医师、博士生导师、青岛市中心医院副院长、青岛肿瘤医院副院长、青岛大学第二附属医院副院长、山东省抗癌协会生物治疗专业委员会主席、青岛市肿瘤学专业委员会医学会会长、青岛市肿瘤质控中心主任、中国老年学会精准医学分会副理事长、CSCO主任、中国临床肿瘤学会资助委员会委员、中国老年医学会常务委员会委员中国医师协会放射治疗分会，中国研究型医院协会肿瘤分会委员，常委，山东省临床学会副理事长，山东省医学会放射治疗分会副理事长，青岛市抗癌协会副理事长，山东省重点专科（肿瘤科）带头人，青岛市拔尖人才，青岛市优秀学科带头人，山东大学访问学者澳大利亚悉尼和德国雷根斯堡大学。