重度肾功能不全患者的未结合布加替尼PK的影响

()是下一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，靶向ALK的活化突变形式，克服了对ALK抑制剂克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的耐药机制。它在许多国家被批准用于治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌患者。根据群体药代动力学（PK）分析，轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。方法 进行了一项开放标签、单剂量研究以评估布加替尼 (90 mg) 在严重肾功能不全（估计肾小球滤过率

结果： () 的血浆蛋白结合率在严重肾功能不全患者（结合率 92%）和肾功能正常的匹配健康志愿者（结合率 91%）之间相似。与肾功能正常的健康志愿者相比，重度肾功能不全患者的非结合布加替尼暴露量（血浆浓度-时间曲线下从零到无穷大的面积）大约高 92%。严重肾功能损害患者中布加替尼的肾脏清除率约为肾功能正常志愿者的 20%。

结论：这些发现支持在严重肾功能损害患者中布加替尼的剂量减少约 50%。

ALK 抑制剂 () 的清除以细胞色素 P450 介导的代谢的主要贡献和肾脏清除的次要贡献为特征。因此，本研究的目的是评估重度肾功能不全对布加替尼PK的影响，以补充基于人群PK模型对轻度或中度肾功能不全患者的布加替尼PK的评估。尽管单次口服给药后，肾功能组之间布加替尼的未结合最大血浆浓度相当，但未结合布加替尼的总全身暴露量 (AUC0−∞) 与肾功能正常的健康志愿者相当。与重度肾功能不全患者相比，高出约92%。严重肾功能损害对布加替尼的血浆蛋白结合没有影响。与肾功能正常的健康志愿者相比，重度肾功能不全患者中未结合布加替尼的肾脏清除率大约低 5 倍。在严重肾功能不全中，未结合布加替尼的总全身暴露量高出约 92% 的观察结果支持将布加替尼剂量减少约 50%（即从 180 mg 减至 90 mg 或从 90 mg 减至 90 mg）。60 mg) 用于严重肾功能不全的患者，导致与肾功能正常的患者相当的非结合全身暴露。未结合布加替尼的总全身暴露量高出约 92% 的观察结果支持将布加替尼剂量减少约 50%（即从 180 mg 至 90 mg 或从 90 mg 至 90 mg）。60 mg) 用于严重肾功能不全的患者，导致与肾功能正常的患者相当的非结合全身暴露。未结合布加替尼的总全身暴露量高出约 92% 的观察结果支持将布加替尼剂量减少约 50%（即从 180 mg 至 90 mg 或从 90 mg 至 90 mg）。60 mg) 用于严重肾功能不全的患者，导致与肾功能正常的患者相当的非结合全身暴露。

本研究的数据增加了 ()在临床使用中的PK和剂量信息。 () 显示剂量线性和时间独立的 PK，具有双相消除和大约 25 小时的平均血浆半衰期。大约 25% 的口服布加替尼以其原始形式从尿液中排出。根据人群PK分析结果，轻度或中度肾功能损害与 PK的临床意义无关；因此，eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2 的患者无需调整剂量。此外，高脂肪膳食已被证明对布加替尼的总暴露量 (AUC) 没有影响，因此该药物可以与膳食无关。主要靠代谢，2C8在体外的贡献很小。发现布加替尼的全身暴露（AUC）在强抑制剂组增加101%，在强诱导剂组减少80%；因此，不建议将这些药物与布加替尼同时使用。当不能避免布加替尼和强抑制剂同时使用时，布加替尼的剂量应减少约50%。相比之下，布加替尼与强抑制剂合用对布加替尼的全身暴露量（AUC）没有显着影响，因此布加替尼与强抑制剂合用时无需调整剂量。布加替尼的剂量应减少约 50%。相比之下，布加替尼与强抑制剂合用对布加替尼的全身暴露量（AUC）没有显着影响，因此布加替尼与强抑制剂合用时无需调整剂量。布加替尼的剂量应减少约 50%。相比之下，布加替尼与强抑制剂合用对布加替尼的全身暴露量（AUC）没有显着影响，因此布加替尼与强抑制剂合用时无需调整剂量。

该研究的结果表明，布加替尼 () 的肾脏和非肾脏清除率在严重肾功能损害中均受到影响。严重肾功能不全患者布加替尼的肾脏清除率为肾功能正常健康志愿者的 20%。由于 Cmax 肾功能组之间没有显着差异，因此生物利用度似乎不受肾功能损害的影响。考虑到肾脏清除率约占布加替尼总清除率的25%，可以推论严重肾功能不全时布加替尼的非肾脏清除率比正常肾功能低约50%。虽然肾功能损害影响布加替尼非肾脏清除率的确切机制尚不清楚，

综上所述，该研究表明，与肾功能正常的健康志愿者相比，重度肾功能不全患者布加替尼()的暴露量更高，支持将该患者人群的剂量减少约50%。扫描下方微信二维码了解更多：