combefenib加西妥昔单抗和Nivolumab治疗结直肠癌有什么效果？

美国食品药品监督管理局（FDA）批准康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAFV600E突变mCRC是基于BEACON研究的临床获益：客观缓解率（ORR）为20%，中位无进展生存（PFS）为4个月；大部分BRAFV600E突变mCRC为MSS/pMMR状态，不能从单纯抗PD-1/PD-L1治疗中获益，MSS/BRAFV600E突变mCRC相较于MSS、BRAF野生型mCRC具有高的免疫活性和高的肿瘤突变负荷（TMB）；在体外实验中，使用BRAF抑制剂/EGFR单抗治疗MSS、BRAFV600E突变mCRC可以使pMMR转变为dMMR。因此，这项研究探索了康奈非尼+西妥昔单抗和纳武利尤单抗联合治疗是否可为MSS、BRAFV600E突变mCRC带来临床获益。

　　研究共纳入MSS、BRAFV600E突变mCRC、既往接受过1-2线系统治疗、ECOG PS 0-1、既往未接受BRAF、MEK、ERK、抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗的患者，接受康奈非尼300mg PO qd、西妥昔单抗 500mg/m2 IV, q2w、纳武利尤单抗 480mg IV, q4w.研究采用二阶段设计，研究主要终点：影像学缓解（RECIST 1.1）、安全性/耐受性（CTCAE V5）；次要终点：PFS、OS、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）。

　　共入组26例患者，22例患者可评价。未发生剂量限制性毒性，4/22例（18%）患者发生3-4级治疗相关不良事件（AE）。3级AE包括结肠炎、皮疹、白细胞增多和无症状性淀粉酶/脂肪酶升高，1例患者发生的4级AE为肌炎。客观缓解率为50%（95%CI,28%-72%），疾病控制率为96%（95%CI,77%-100%）。中位PFS为7.4个月（95%CI,5.6个月-NA）。中位总生存（OS）为15.1个月（95%CI,7.7个月-NA），中位缓解持续时间为7.7个月。

　　康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变mCRC患者安全且耐受性良好，疗效数据与先前报道的BEACON研究结果一致。SWOG2107是一项随机Ⅱ期研究，将于2022年在美国启动，以进一步评估康奈非尼+西妥昔单抗±纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变转移性结直肠癌的获益。CRC的发生与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径高发突变相关，BRAF是MAPK通路中重要的一个环节，其突变会激活MEK和ERK导致细胞增殖、凋亡抑制、细胞迁移和血管生成。BRAF抑制剂（康奈非尼、达拉非尼、维莫非尼）单药治疗可阻断突变BRAF的活性，在黑色素瘤治疗中取得巨大成功，但在肠癌中由于下游ERK对EGFR的负反馈，导致MAPK通路的反常激活。联合EGFR抑制剂（西妥昔单抗、帕尼单抗）可抑制这种负反馈的活化，加入MEK抑制剂(比美替尼、曲美替尼)可进一步抑制MAPK信号转导。

　　BEACON CRC研究是BRAF抑制剂+EGFR抑制剂±MEK抑制剂多靶联合治疗BRAFV600E突变mCRC的有利证明。这项Ⅲ期研究结果显示：三靶（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）与对照组（伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）相比，均可改善患者OS,三组中位OS分别为9.3个月、9.3个月和5.9个月，死亡风险相较于对照组分别降低40%和39%。ORR为26.8%、19.5%、1.8%。2022 ASCO-GI上报道的BEACON EAP研究在日本人群（N=81）中的疗效：ORR 27.6%，PFS 5.26个月，OS 8.08个月，结果与BEACON研究相近；SWOG1406研究中维莫非尼+西妥昔单抗+伊立替康（VIC方案）的mPFS 4.3个月、ORR 16% 、DCR67%。多项均表明在BRAFV600E突变mCRC患者精准靶向治疗中EGFR及BRAF双重抑制至关重要，双靶方案康奈非尼+西妥昔单抗获得美国FDA批准，并纳入NCCN指南结直肠癌的二线治疗推荐，CSCO指南推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂用于RAS野生/BRAFV600E突变患者的姑息治疗二线及三线治疗（Ⅲ级推荐，2B类证据）。

　　这项研究在BRAF抑制剂、EGFR抑制剂基础上与免疫检查点抑制剂（ICI）进行联合用于BRAFV600E突变MSS患者的治疗，其理论基础是基于临床前研究发现EGFR/BRAF抑制下调错配修复（MMR）和同源重组（HR）DNA修复基因，同时上调药物耐受细胞中的易出错聚合酶。在治疗过程中，患者来源的异种移植瘤和肿瘤标本中MMR蛋白也下调。EGFR/BRAF抑制诱导DNA损伤，增加变异性和触发微卫星不稳定性。因此，与单细胞生物一样，肿瘤细胞通过增强变异性来逃避治疗压力，联合免疫检查点抑制剂或可以逆转对EGFR/BRAF抑制的耐药，加之西妥昔单抗具有免疫增敏的作用，这样的三强联合方式可能提高BRAFV600E突变mCRC患者疗效，这个猜想亦在此研究中得到证实：ORR高达50%，中位PFS为7.4个月，中位OS为15.1个月，是目前文献报道BRAFV600E突变患者后线治疗的最佳生存数据。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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