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RAS基因是人类癌症中最常见的突变基因,KRAS则是RAS基因家族中最常发生突变的亚型。其中KRAS G12V突变约占所有突变的20%-25%,其他突变包括KRAS G12D、KRAS G12A和KRAS G12S.KRAS-G12突变在NSCLC中(45-50%)占主导地位,KRAS-G12D突变在胰腺癌(61%)、结肠癌(42%)中占主导地位。
40多年来,科学家一直试图研发针对KRAS突变的靶向药物,但遗憾的是,由于KRAS蛋白表面缺少与小分子抑制剂结合的位点,导致靶向KRAS的小分子药物的开发迟迟没有突破。
2019年ASCO会议上,代号为索托拉西布的一款KRAS G12C突变抑制剂凭借惊艳的临床数据,一炮而红。索托拉西布是第一个达到临床阶段的KRAS G12C抑制剂,I期试验(NCT03600883)主要针对局部晚期/晚期KRAS G12C突变的实性肿瘤。研究纳入了35例患者(14例非小细胞肺癌,19例结直肠癌,2例阑尾癌),最终29例可评估(10例非小细胞肺癌,18例结直肠癌,1例阑尾癌)。在这10例可评估的非小细胞肺癌中,5例患者部分缓解(PR),4例疾病稳定(SD),疾病控制率(DCR)达到90%(9/10),有效率(ORR)达到50%。
2019年WCLC会议上,索托拉西布的I期研究更新数据显示,在23例可评估疗效的晚期NSCLC患者中,1例(2%)患者疾病进展(PD),11例(48%)患者PR,11例(48%)患者SD,ORR达到 48%,DCR达到 96%。在推荐的II期剂量(960mg)治疗的13例NSCLC患者中,7例PR(54%),其他6例达到SD(46%),ORR达到 54%,DCR达到 100%。安全性和耐受性良好。
2020年ESMO会议上,索托拉西布I期研究数据更新结果显示,在59例经多线治疗的NSCLC患者中,ORR为32.5%,DCR为88.1%。71.2%的患者在治疗最初的6周可观察到肿瘤不同程度的退缩。而接受960mg剂量的34例患者的ORR为35.3%,DCR为91.2%。中位无进展生存期6.3个月,中位持续缓解时间10.9个月。
2020年10月5日,美国安进公司宣布针对晚期NSCLC的KRAS G12C靶向药物SotorasibⅡ期临床试验结果为阳性。详细数据已在2021年1月举行的IASLC 2020世界肺癌大会公布。
2020年12月8日,美国食品药品管理局(FDA)授予sotorasib(AMG 510)突破性疗法认定,可作为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的潜在治疗方法。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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