马法兰对多发性骨髓瘤的效果，骨髓瘤马法兰服用方法

Oncopeptipes AB是一家专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司。该公司在维也纳举行的第18届国际骨髓瘤研讨会（IMW）上公布了3期OCEAN研究的数据。这是一项直接头对头研究，在对来那度胺难治、先前已接受过2-4线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中开展，比较了靶向抗癌药马法兰（melphalan flufenamide,美法仑氟苯酰胺，也称为melflufen,美氟芬）+地塞米松方案、泊马度胺+地塞米松方案的疗效和安全性。

　　IMW会上公布的结果显示，根据独立审查委员会（IRC）的评估，该研究达到了无进展生存期（PFS）主要终点：马法兰组PFS中位数为6.8个月，而泊马度胺组为4.9个月，危险比（HR）为0.79，p值为0.03.意向治疗（ITT）人群中关键次要终点结果为：总生存期（OS），有利于泊马度胺，HR为1.10；总缓解率（ORR），马法兰组ORR数值较高，为33%，而泊马度胺组为27%。对预先指定的亚组数据的广泛分析表明，马法兰的PFS益处主要是由既往未接受自体干细胞移植（ASCT）的患者驱动的，在这一患者中，马法兰组的PFS中位数为9.3个月，而泊马度胺组为4.6个月，HR为0.59.既往未接受ASCT患者中的OS数据显示，马法兰组的OS中位数为21.6个月，而泊马度胺组为16.5个月，HR为0.78.然而，先前接受过ASCT的患者中，OS结果有利于泊马度胺组，OS中位数为31.0个月，马法兰组为16.7个月，HR为1.61.泊马度胺在ASCT亚组中相对于马法兰的优势，使得ITT人群中的HR为1.1.

　　该研究中，与泊马度胺+地塞米松相比，马法兰+地塞米松治疗导致3/4级血液学不良事件显著增多。这些在临床上是可管理的，与以前的报告一致，但与泊马度胺相比，马法兰需要更多的剂量调整。

　　2021年2月，马法兰获得美国FDA加速批准，联合地塞米松，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。具体为：已接受过至少4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。特别值得一提的是，马法兰（melflufen）是美国FDA批准的第一种抗癌肽-药物偶联物（PDC）。马法兰（melflufen）是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物（PDC）平台的先导药物，这是一种首创的（first-in-class）、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC,能迅速将烷化剂melphalan（美法仑，又名：马法兰）有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，马法兰能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，马法兰的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载美法仑，并被截留在细胞内，同时引起马法兰的进一步流入和裂解，直至细胞外的马法兰全部被消耗完。

　　马法兰由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人类细胞中，但在多种癌症中过度表达，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加，马法兰在骨髓瘤细胞中的效力比美法仑强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。在临床前研究中，马法兰对其他多种疗法（包括烷基化剂）耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。

　　马法兰的批准基于关键II期HORIZON研究的结果。该研究评估了静脉马法兰联合地塞米松治疗已接受过多种方案、预后很差的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者的疗效和安全性。研究共入组了157例患者，其中97例为三类药物难治性、至少接受过4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。结果显示，在这97例患者中，总缓解率（ORR）为23.7%、中位缓解持续时间（DOR）为4.2个月。此外，马法兰联合地塞米松在有髓外疾病（EMD,97例患者中占41%）的患者中表现出治疗活性，这是一种侵袭性和耐药性疾病，预后很差。

　　结论：马法兰联合地塞米松方案，将为难以治疗且预后很差的复发性或难治性MM成人患者提供一个重要的治疗选择，包括三类药物难治性骨髓瘤患者和髓外疾病（EMD）患者。该研究中，马法兰+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深，这表明患者能够从长期治疗中获益。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：抗癌药马法兰/美法仑(MELPHALAN)有哪些副作用？

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