sotorasib能否用于治疗KRAS p.G12C突变的肺癌患者？

　　肺癌是常见的恶性肿瘤之一，也是我国高发病率的癌症之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，我国新发癌症457万人，占全球总病例数的23.7%，其中肺癌以82万的新发病例数占我国新发癌症首位。

　　从病理和治疗角度，肺癌分为非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%-85%。非小细胞肺癌患病群体基数大且增长快。受非小细胞肺癌患病群体数量增加及诊断行业快速发展等因素影响，我国非小细胞肺癌药物市场规模预计到2024年将达822.4亿元。

　　索托拉西布（sotorasib）在一项1期研究中对携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出抗癌活性，而且对非小细胞肺癌（NSCLC）患者亚组的抗癌活性尤其有前景。在单组2期试验中，科研人员研究了口服索托拉西布（每日一次，每次960 mg）对接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的抗癌活性。主要终点是经独立集中审核后确定的客观缓解（完全或部分缓解）。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期、总生存期和安全性。本试验评估了探索性生物标志物与索托拉西布应答情况之间的关联。

　　在本试验纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗及程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂治疗。根据集中审核结果，124例患者在基线时有可测量病变，并进行了应答情况评估。本试验观察到46例患者达到客观缓解，其中4例（3.2%）完全缓解，42例（33.9%）部分缓解。中位缓解持续时间为11.1个月，100例患者达到疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。126例患者中有88例发生了与治疗相关的不良事件，其中25例发生了3级事件，1例发生了4级事件。本试验在根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷及STK11、KEAP1或TP53共现突变定义的亚组中观察到缓解。

　　在此项2期试验中，索托拉西布使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益，且无新的安全信号。

　　研究发现25%～30%的非鳞状细胞NSCLC有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）激活突变，这是NSCLC中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变NSCLC构成了具有分子学多样化和临床异质性的人群，标准治疗方案的临床益处有限。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13%。

　　KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶（GTP酶），它受到细胞外刺激时，可在活性鸟苷三磷酸（GTP）结合态和非活性鸟苷二磷酸（GDP）结合态之间循环，以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，导致与GTP结合的KRAS浓度异常高，造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级，GTP的细胞内浓度高，而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋（binding pocket）（这将导致直接KRAS靶向疗法失败），这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。这一观点持续了近40年，直至结构和机制方面的数项突破性研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB)可以靶向治疗非小细胞肺癌患者吗？

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