AvatinibAYVAKIT是肥大细胞白血病患者的新治疗选择？

　　阿伐普替尼Ayvakit是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。该药已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，阿伐普替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。

　　此外，该药经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT,这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，该药能以亚纳摩尔效力强效抑制KITD816V,并具有最小的脱靶活性。2021年6月，FDA根据EXPLORER和PATHFINDER的研究结果，批准了阿伐普替尼用于治疗晚期系统性肥大症的成年患者，包括侵袭性系统性肥大症、伴有血液肿瘤的系统性肥大症，以及肥大细胞白血病患者。

　　欧盟委员会已经扩大了靶向抗癌药阿伐普替尼的现有适应症，包括作为单药用于至少接受过一次系统性治疗的侵袭性系统性肥大症、伴有血液肿瘤的系统性肥大症或肥大细胞白血病的成年患者。跨境就医服务机构港安健康国际医疗指出，此次监管决定是基于1期EXPLORER试验和2期PATHFINDER试验的结果，其中阿伐普替尼在该人群中展示了持久的临床疗效，跨越了疾病亚型，同时具有可接受的毒性特征。

　　1期EXPLORER试验（NCT02561988）招募了86名晚期系统性肥大症患者，其中69人有中心确认的疾病。该试验由两部分组成；在剂量递增部分（n=32），以每天一次的剂量评估该药物，剂量范围为30毫克至400毫克；在剂量扩展部分（n=54），他们被给予阿伐普替尼,每天一次的剂量为300毫克或200毫克。试验的主要终点是最大耐受剂量（MTD）、建议的第二阶段剂量（RP2D）和安全性。次要终点包括ORR和肥大细胞负担措施的变化。

　　在86名研究参与者中，中位年龄为64岁（范围为34-83）。53%的患者为男性，74%的患者ECOG表现为0或1，59%的患者以前接受过midostaurin形式的抗肿瘤治疗，14%的患者以前接受过克拉霉素。此外，52%的患者的肿瘤在SRSF2、ASXL1或RUNX1基因中至少有一个突变--所有这些基因都与不良预后有关。

　　研究人员没有确定阿伐普替尼的MTD.在试验的第一部分，1名参与者出现了4级呕吐的剂量限制性毒性；这名患者接受了每天一次400毫克的药物。每天一次的300毫克的剂量被确定为RP2D,它最初被选为研究的第二部分。然而，由于剂量减少到每天一次的200毫克被证明是很常见的，因此增加了第二个扩展队列。

　　共有15名患者接受了阿伐普替尼的治疗，剂量小于200毫克，每天一次，21名患者开始用该药治疗，剂量为每天一次，200毫克。此外，43名患者开始使用阿伐普替尼,剂量为300毫克，每天一次，7名患者开始使用阿伐普替尼,剂量为400毫克，每天一次。

　　在53名可评估反应的患者中，该药引起的ORR为75%（95%CI,62%-86%）。港安健康国际医疗指出，值得注意的是，36%的患者经历了血液学完全恢复的CR或部分血液学恢复的CR（CRh），34%的患者出现了PR.6%的患者在使用阿伐普替尼后出现了临床改善。

　　在一个未接受过midostaurin治疗的患者子集（n=36）中，阿伐普替尼引起的ORR为83%（95%CI,67%-94%），而在以前接受过该药物的患者子集（n=17）中，ORR为59%（95%CI,33%-82%）。此外，在未接受过midostaurin治疗的患者中，CR/CRh率为44%，而以前接触过该药的患者为18%；在以前接受过该药的患者中，这些比率分别为12%和6%。

　　使用阿伐普替尼的总人口中最常见的毒性包括疲劳（9%）、呕吐（5%）、恶心（3%）、关节痛（3%）、低钾血症（3%）、眩晕（2%）、腹泻（1%）。头发颜色变化（1%），食欲下降（1%），便秘（1%），腹痛（1%），头痛（1%），上呼吸道感染（1%），认知障碍（1%），失眠（1%），和尿路感染（1%）。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)是胃肠道间质瘤精准疗法？

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