有哪些肿瘤疾病可以用他维瑞克他泽美司他进行治疗？

　　肿瘤的发生通常认为来自致癌、抑癌基因的变异，但控制致癌、抑癌基因表达的所谓表观遗传蛋白异常（包括过度表达和变异）可以间接改变这些基因活性，所以即使这些基因没有发生变异也可能导致肿瘤的发生。基因表达显然是个严格控制的过程，因为即使同一个基因组表达方式不同会产生完全不同的表型。如同一个人的肝、脑功能完全不同虽然基因序列是一样的。除了转录因子、调控性RNA外，表观遗传蛋白也是重要调控机制。DNA在细胞核内是缠绕在组蛋白上的，而组蛋白氨基酸残基的化学修饰是控制基因表达的重要机制。最早的一类组蛋白调控药靶是HDAC、已经有几个药物上市，DNA甲基化也有药物上市。最近RNA甲基化调控也成为一个新的前沿。

　　HMT负责组蛋白表面碱性氨基酸的甲基化，不同组蛋白、不同位置氨基酸的不同程度甲基化（单、二、三甲基化）都代表不同基因表达信号。EZH2负责催化H3K27（即3号组蛋白的27位赖氨酸）的甲基化，抑制200多个抑癌基因的表达。EZH2自己无活性、需要与其它几个蛋白形成一个叫做PRC2的复合体。这个复合体有另一个叫做EED的蛋白因为有一个成药结合腔也是一个比较热门的靶点。EZH2激活变异与多种肿瘤发生和恶性程度相关，包括前列腺癌这样的大病种。基因敲除和小分子临床前实验都表明这个蛋白可能有广谱抗癌活性，但是EZH2抑制剂的开发却举步维艰、临床疗效也不如临床前数据预测的那么好。

　　一个原因是HMT与传统药靶结构相差较大，所以高活性分子骨架很少、SAR空间狭窄。二是EHZ2调控需要多个蛋白的配合、表型变化动力学也与细胞毒药物不同，所以酶抑制活性与细胞活性、动物疗法的关系也相对复杂，令预测临床疗效更加困难。这都是所有HMT抑制剂共同面临的问题，另一个进入临床的DOT1L抑制剂也开发方向不够明确。基因如同几十亿字母，要写出一本好书还需要表观遗传蛋白（与其它机制如转录因子合作）决定在什么时候用哪些字母。这个机制出错后果严重，HMT抑制剂可能在很多疾病的治疗中有一定应用。这领域和不少其它新型靶点一样面临优质化合物缺乏、评价体系粗糙的双重障碍，增加成药小分子骨架多样性、建立这类药物的可靠生物评价平台是发现高质量HMT抑制剂的先决条件。这要求化学和生物相互扶持、共同成长，而不是相互猜疑、推卸责任。他泽司他已经完成了从无到有的整个赛程，这个成功希望能增加业界对HMT抑制剂的信心和兴趣。FDA通过加速审批通道批准了Epizyme的EZH2抑制剂他泽司他（通用名tazemetostat）用于EZH2阳性、复发难治滤泡淋巴瘤的三线以后（或无其它疗法）治疗。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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