马兰法骨骨髓瘤，多发性骨髓瘤 马法兰方案

2021年2月26日，Oncopeptipes AB公司宣布FDA已加速批准马法兰（商品名为Pepaxto），联合地塞米松用以治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）的成人患者，这也是首款获准上市的PDC（多肽-药物偶联物）。ADC作为药物偶联模式的成功范例带动了新型药物偶联模式的探索和开发，将抗体/抗体片段与非细胞毒性分子连接、细胞毒性分子与类抗体靶向药物偶联等均展开了尝试，产生PDC、抗体片段-细胞毒性药物偶联物（FDC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)、抗体-生物聚合物偶联物(ABC)、抗体-siRNA偶联物(ARC）、抗体-抗生素偶联物（AAC）等一系列不同药物偶联组合，这些新的药物组合不仅给患者带来新治疗手段的可能，也能使得老药再利用。

　　马法兰 (melphalan)本是一种双功能烷化剂，可与DNA及RNA发生交叉联结，并抑制蛋白质的合成，对静止和快速分裂的肿瘤细胞均具有活性。该药可用于多种肿瘤。在单一化疗及联合化疗中，为多发性骨髓瘤的首选药。

　　现在，Oncopeptipes AB公司将其与靶向多肽进行偶联，重新包装成一款PDC药物。PDC的结构与ADC相似，由归系肽、连接剂和有效载荷三个部分组成。相对于ADC来说，它是靠10个左右氨基酸的肽链靶向肿瘤细胞，与ADC相比，PDC药物具有强力的肿瘤穿透性、免疫原性较低以及生产成本较低等优势。马法兰是靶向氨肽酶（aminopeptidase）的一款首创PDC,可以迅速将马法兰有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，马法兰能被骨髓瘤细胞迅速吸收，一进入细胞内，马法兰的偶联肽会立即被氨肽酶水解，进而释放出马法兰，而后被捕获在细胞内。肽酶在蛋白质稳态中起关键作用，并在细胞进程（例如细胞周期进程和程序性细胞死亡）中发挥重要作用。研究发现，在R/RMM细胞中，氨基肽酶高表达。在体外，由于细胞内烷基化剂浓度的增加，马法兰在骨髓瘤细胞中的效力比烷基化剂有效载荷本身高50倍。在临床前研究中，马法兰对其他多种疗法（包括烷基化剂）耐药的骨髓瘤细胞也表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。

　　马法兰的加速批准是基于一项名为HORIZON的研究结果，该临床研究评估复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）中静脉注射马法兰联合地塞米松治疗的疗效，共入组了157例患者，这些患者在免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）治疗失败后，对泊马度胺/Darzalex不敏感。入组该临床研究的患者人群包括三重难治、髓外疾病、具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。数据显示：这一组合疗法在该组难治患者中的总缓解率（ORR）达为23.7％，中位缓解持续时间为4.2个月。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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