专访仑伐替尼：子宫内膜癌进入靶向和免疫治疗新时代

*文中提到的乐伐替尼是指乐维玛®

子宫内膜癌的发病率在我国女性生殖系统恶性肿瘤中居第二位，且呈上升趋势。总体预后良好，但晚期患者往往预后较差，寻求更好的治疗策略一直是临床关注的焦点。基于-146和-775研究的优异数据结果，乐伐替尼联合派姆单抗“炸王组合”获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗子宫内膜癌的治疗，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会2021年《子宫内膜癌诊疗指南（2021年版）》推荐“王炸联合”治疗不存在的MSI-H或dMMR，和在既往全身治疗后进展的晚期子宫内膜癌。

为此，本报特邀中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员吴晓华教授、复旦大学附属肿瘤医院吴晓华教授进行专访，阐述现状及进展子宫内膜癌诊疗进展，点评乐伐替尼联合免疫治疗的疗效将指导该学科未来的发展方向。

吴小华教授采访视频

精准打击

子宫内膜癌进入靶向免疫治疗新时代

Q1：请简单介绍一下2021年晚期子宫内膜癌治疗进展，以及我国晚期子宫内膜癌诊治现状。

吴晓华教授：子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占所有女性生殖道恶性肿瘤的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%，以及最常见于女性。第四大恶性肿瘤。近年来，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势，并有年轻化趋势。一般而言，FIGO I期或II期患者的5年生存率可超过90%，预后良好；但子宫内膜癌术后复发或转移仍是影响患者生存率的重要因素，仍有20%-30%。 %的晚期（FIGO III或IV期）患者，5年生存率不足30%，占死于子宫内膜癌患者的一半以上。目前，晚期子宫内膜癌的治疗以手术为主，放疗、化疗或激素治疗为辅。周期（OS）约为 13 至 29 个月。如何进一步改善晚期子宫内膜癌患者的预后仍是临床难题。

随着精准医疗的快速发展，靶向治疗和免疫治疗已成为各种肿瘤类型的研究热点。 2021年，晚期子宫内膜癌的诊疗进展将主要集中在靶向治疗和免疫治疗上。治疗。例如，在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会长期随访中介绍了派姆单抗治疗先前治疗过的微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期子宫内膜癌的-158研究结果，抗血管生成靶向TKI乐伐替尼联合派姆单抗治疗既往-775研究中至少接受过一线含铂药物的晚期/复发性子宫内膜癌患者等；美国肿瘤学会（ASCO）年会上公布的内分泌联合靶向（阿那曲唑联合mTOR抑制剂）治疗激素受体阳性晚期/转移性子宫内膜癌患者的研究，以及新型免疫药物单药治疗dMMR固体的研究肿瘤。研究、±尼拉帕尼治疗复发性子宫内膜癌的II期研究、贝伐单抗联合卢卡帕尼治疗复发性子宫内膜癌或宫颈癌的II期研究等。

总体而言，基于生物标志物的精准治疗，免疫、靶向、放疗、化疗等治疗手段的安排与组合是晚期子宫内膜癌全身治疗的方向。在这么多新药问世的情况下，如何制定个体化的最优诊疗策略仍需努力。

数据作为证据

大量研究表明“王炸合剂”疗效极佳

Q2：中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会《子宫内膜癌诊疗指南（2021版）》推荐乐伐替尼+派姆单抗联合方案治疗晚期或复发性子宫内膜癌，无MSI-H/dMMR，没有可能通过手术或放疗治愈性和先前全身治疗后的进展。请分享相关的循证医学证据。

吴晓华教授：乐伐替尼联合派姆单抗治疗子宫内膜癌的两大临床研究是-146研究和-775研究。

-146 是一项 Ib/II 期、多中心、开放标签、单臂研究，旨在评估 和 联合治疗选定的实体瘤患者的疗效。影响。子宫内膜癌队列包括 108 名患者（包括 11 名 MSI-H/dMMR 患者、94 名非 MSI-H/dMMR 患者和 3 名无法评估的患者），他们接受了不超过二线化疗且有可测量的病灶。晚期子宫内膜癌患者。入组后，患者每天口服 20 mg，每三周静脉注射 200 mg，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

-146 显示，中位随访 18.7 个月后，乐伐替尼和派姆单抗在接受过治疗的患者中的 24 周 ORR 为 38.0%，其中MSI-H/dMMR亚组ORR高达63.6%，非MSI-H/dMMR亚组ORR高达36.2%。截至数据分析，治疗患者的总ORR为38.9%，疾病控制率（DCR）为84.3%，中位缓解持续时间（DoR）为2 1.@ >2 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月，中位 OS 为 16.7 个月。本研究结果表明，该联合方案治疗复发性子宫内膜癌不仅对MSI-H/dMMR患者有效，在非MSI-H/dMMR患者治疗中也优于。

-775 研究是一项多中心、开放标签、随机、对照的 III 期临床研究，比较了乐伐替尼和派姆单抗与医生选择的治疗方法（阿霉素）。过去至少接受过一线含铂药物的晚期/复发性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。该研究在 827 名晚期子宫内膜癌患者中进行，所有这些患者之前都接受过至少一种基于铂的化疗方案，包括新辅助和辅助治疗。 2.8个月，复发或死亡风险降低40%；中位 OS 时间延长 5.4 个月，死亡风险降低 32%； ORR 增加了 15.2%。对于整个患者群体，复发或死亡风险降低 44%，中位 PFS 时间延长 3.4 个月；中位 OS 时间延长 6.9 个月，死亡风险降低 38%； ORR 增加 17.2%，高达 32%。本研究进一步表明， 和 可改善所有子宫内膜癌患者的预后，包括 pMMR。

基于乐伐替尼和派姆单抗联合方案的优异疗效，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别于2021年7月和10月宣布乐伐替尼和派姆单抗联合治疗获批既往全身治疗后出现进展的子宫内膜癌患者，但获批人群不同。 FDA 批准的非 MSI-H/dMMR 人群，而 EMA 批准的是一般人群，即无论 MMR 状态如何，都可以使用这种联合疗法。

“Le”移动免疫

抗血管生成TKI联合免疫治疗协同作用

Q3：除子宫内膜癌外，乐伐替尼+紫杉醇的博利珠单抗联合方案在肝癌、肾癌、胃癌等多种癌种均有突破。请分析派姆单抗和乐伐替尼的作用机制，以及这种联合方案在多种癌症中疗效优异的原因。

吴晓华教授：首先，和从不同的机制发挥抗肿瘤作用。其中，乐伐替尼是卫材研发生产的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制血管内皮生长因子蛋白受体的活性，以及​​参与病变血管生成、肿瘤生长和癌症进展的激酶活性。派姆单抗是一种PD-1抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1通路激活T淋巴细胞，增强免疫系统检测和对抗肿瘤细胞的能力。

同时，越来越多的临床前研究表明，抗血管生成药物与PD-1抑制剂具有协同作用，乐伐替尼与派姆单抗联用的机制可能就是乐伐替尼。通过阻断~3、成纤维细胞生长因子受体（~4），增加抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞的比例并减少多个免疫检查点的表达来阻断负性免疫信号传导另一方面， PD-1抑制剂可以恢复支持免疫的微环境，促进血管正常化，并且受益于血管正常化，药物递送效率相应提高，因此可以使用更小剂量的PD-1抑制剂，从而降低风险不良事件。

“快乐”没有尽头

扩大联合方案的受益人群

Q4：目前，乐伐替尼+派姆单抗联合方案的多领域临床研究如火如荼。请高调谈谈组合方案未来的探索方向，谈谈您对此的期待。

教授。吴晓华：乐伐替尼和派姆单抗联合方案改变了子宫内膜癌、肝癌、肾癌的临床实践，给晚期恶性肿瘤患者带来了希望。这种联合方案未来的探索应该从进一步扩大受益人群入手。

首先，联合目前推荐用于子宫内膜癌≥2线治疗，而在肝癌、肾癌等方面，联合已成为标准一线治疗方案丰富的临床应用。 -001研究）正在进行中，预计将招募720名患者，这将包括在中国人群中。我们期待这种去化疗模式在晚期子宫内膜癌的一线治疗中取得良好的效果，给患者带来实实在在的好处，延长患者的生存期，提高患者的生活质量。

其次，正在进行的LEAP系列临床研究（乐伐替尼联合派姆单抗治疗晚期实体瘤）将进一步探索这种联合在多种癌症类型中的疗效分布广泛，包括肝癌、黑色素瘤、非小细胞瘤细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，让我们拭目以待，期待这种“免疫药物+抗血管生成靶点”早日惠及更多肿瘤患者，尤其是生存预后较差的患者，将肿瘤治疗带入免化疗抗血管靶向联合免疫治疗新时代！

“乐”一起工作

共同促进子宫内膜癌的发展

Q5：请根据临床实践分享您对子宫内膜癌的诊治经验。癌症患者的预后还有哪些方面需要做？

吴晓华教授：在复旦大学附属肿瘤医院收治的妇科肿瘤患者中，子宫内膜癌患者的比例并不大，但大部分是复发/转移晚期患者。对其治疗，第一步是术中进行R0切除，保证肿瘤病灶完全切除；之后，建议根据患者情况接受晚期一线化疗，或参加相关药物的临床研究。另外，对于早期子宫内膜癌患者，尽量进行保胎治疗，这也是我们临床研究的重点之一。

《健康中国2030》规划纲要提出，到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，癌症总体5年生存率提高15% ，包括子宫内膜癌。为了促进这一目标的早日实现，未来我们需要进一步关注以下几个方面。

一是提高子宫内膜癌患者的早诊早治率。二是我国医疗资源分布不均，各地临床医师水平参差不齐。作为中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员，我对此深有体会。定性培养将进一步提高中国临床医师对晚期子宫内膜癌的诊治水平。第三，在临床研究方面，应开展基础研究，明确子宫内膜癌的发病机制和机制，从而预防子宫内膜癌的发生，降低子宫内膜癌的发病率；还需要进行分子分型和治疗策略。开展更多研究，进一步提高子宫内膜癌的精准化、个体化诊疗水平。为此，2021年，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、中华医学会病理分会、国家病理质控中心联合编制了《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》，规范我国子宫内膜癌的分子诊断。 ，帮助精准治疗。四是在国家层面，有望加快临床研究确定的优势药物适应症的审批，纳入医保将惠及中国患者。

后记：“乐”是免疫，乐伐替尼联合派姆单抗为晚期子宫内膜癌带来了新希望，在肝癌、肾癌的治疗中也发挥了很大的作用。 LEAP系列临床研究如火如荼。预计随着越来越多循证数据的发布，乐伐替尼联合免疫疗法将在多种肿瘤类型上不断取得突破，为广大肿瘤患者带来生存和生命。质量效益。返回搜狐，查看更多