来源医生关于靶点人体正常细胞和肿瘤细胞的靶向治疗

来源丨Dr.中国医学科学院肿瘤医院袁鹏

关于目标

人类正常细胞和肿瘤细胞之间存在许多遗传差异，这些差异可以作为靶点。

所谓靶向治疗，是指通过分子靶向药物抑制这些靶点，阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，从而抑制或杀伤肿瘤细胞。

乳腺癌分类

在临床实践中，很难找到能够影响肿瘤生长增殖并具有生物学效应的理想靶点。但幸运的是，目前针对乳腺癌的靶向治疗已经取得了不错的进展。目前，乳腺癌主要分为三类：

第一类：激素依赖性乳腺癌，即雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性乳腺癌。

第二类：HER2阳性乳腺癌。此类患者适合分子靶向治疗。 HER2引起细胞表面HER2蛋白的过表达并刺激癌细胞增殖。靶向药物通过抑制HER2达到治疗乳腺癌的目的。

第三类：三阴性乳腺癌，指ER、PR和人表皮生长因子受体2（HER2））阴性的乳腺癌。

乳腺癌靶向治疗药物分类

抗HER2靶向治疗

HER2阳性是鉴别靶向治疗患者的主要指标。检测方法包括：免疫组化检测（IHC检测）和荧光原位杂交（FISH）。

首先，乳腺癌患者需要取病理标本进行IHC检测。

如果检测结果为“+++”，则表示该乳腺癌患者HER2阳性，适合靶向治疗。如果 IHC 检测显示“++”，则需要进行 FISH 检测以进一步诊断。

FISH检测可更准确筛查HER2阳性乳腺癌患者。

抗HER2药物主要分为三种：

没有。 1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。

曲妥珠单抗（ ）是世界上第一个针对HER2的人源化单克隆抗体，与HER2密切相关。在体外特异性结合IV区，抑制HER2受体的激活。

帕妥珠单抗 ( ) 是第二种针对 HER2 靶点的重组人源化单克隆抗体。特异性结合外Ⅱ区，抑制HER2受体的激活。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗：可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者。并可提高患者的临床缓解率。

第二类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物是拉帕替尼。

拉帕替尼()是一种喹唑啉衍生物，一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好，可通过血脑屏障，联合化疗对脑转移的乳腺癌患者有效。

吡咯替尼是一种口服不可逆的 HER2 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂。

第三类药物是单克隆抗体和化疗药物的偶联物，代表药物是抗体偶联药物曲妥珠单抗-(TDM1）。

T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂美登素DM1偶联的新型HER2靶向治疗药物。既具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用和细胞毒剂的抗肿瘤作用，又具有促进细胞毒作用的药物与HER2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，减少不良反应。

靶向 VEGF 靶点的药物

血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的关键因子，而血管生成是肿瘤发生、发展和转移的主要原因。因此，靶向血管生成也是乳腺癌治疗的重要策略之一。

目前可用于乳腺癌的抗血管生成药物包括：靶向VEGF的贝伐单抗和靶向血管内皮生长因子受体2的雷莫芦单抗，以及多靶点索拉非尼和舒尼替尼。

靶向 mTOR 的药物

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内重要的信号通路，PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌的发生发展中发挥着重要作用。一方面是HER2通路的下游，PI3K/AKT/mTOR通路的激活参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与ER信号通路相互作用，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。

依维莫司是 mTOR 靶蛋白的抑制剂。大量研究表明，依维莫司可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路的活性来逆转PI3K/AKT/mTOR通路的活性。芳香酶抑制剂耐药。依维莫司联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌可逆转曲妥珠单抗耐药，增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。

对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，改用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。 2012 年 7 月，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准依维莫司用于治疗激素受体阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。

CDK4/6 抑制剂

- 4/6 (CDK4/6）是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)，是一种通过结合到调控细胞从G1期向S期转变的激酶细胞周期蛋白D。

是 CDK4/6 抑制剂，可抑制 CDK4/6，从而预防 2 期研究结果显示，与单药来曲唑相比，绝经后 ER 阳性、HER2阴性晚期乳腺癌对无进展生存期 (PFS) 有显着益处（2 0.2 个月 vs. 10.2 个月，P<0.001） .

针对 /2 突变的 PARP 抑制剂

-核糖聚合酶 (PARP) 影响 DNA 损伤修复，导致 DNA 损伤积累并最终诱导肿瘤细胞凋亡。在乳腺癌（TNBC）中，由于 /2 经常缺乏或突变，PARP 抑制剂可以抑制 /2 介导的同源重组 DNA 修复以促进肿瘤细胞凋亡，从而增强放射治疗和烷化剂和铂的作用。化疗药物的疗效。

目前，PARP抑制剂和PARP抑制剂正在进行相关临床试验。

综上所述，随着分子生物学的发展，乳腺癌已进入靶向治疗时代，期待更好、更有效的药物造福乳腺癌患者。