FDA批准卡博替尼适应症多靶点靶向药卡博替尼

温馨提示：本文较长，预计全文阅读时间为20分钟。

卡博替尼因其对癌症的广泛疗效而被称为靶向药物的“神油”。卡博替尼临床试验适应症包括：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，绝对是广谱抗癌！

目前，卡博替尼在肺癌、肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌、实体瘤等方面均取得了良好的治疗效果，对骨转移的控制作用尤为突出。

目前，FDA 已批准卡博替尼用于以下适应症：用于复发和难治性晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。

多靶点药物

卡博替尼()，俗称江湖，是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。目前市面上很多靶向药物只有1-3个靶点，而卡博替尼其实有1-3个靶点。共有9个靶点，在目前治疗癌症的靶向药物中排名第一。 9 个目标是 MET, , 2、 3、ROS1、RET, AXL, NTRK, KIT。

卡博替尼对多种癌症有效

1、肺癌

①RET融合：总体客观缓解率为28%，中位无进展生存期为7个月。

②EGFR野生型肺癌患者：卡博替尼单药vs卡博替尼联合特罗凯，中位无进展生存期4.3个月vs4.7个月，总生存期为9.2 个月 vs 13.3 个月。

③对于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯的疾病控制率为67.6%（3例中有25例7），22例肿瘤缩小）>30 %。

2、肾癌

临床研究显示卡博替尼 vs 舒尼替尼：中位无进展 8.6 个月 vs 5.3 个月，中位总生存期 26.@ >6 个月 vs 21.2 个月.

3、肝癌

卡博替尼治疗肝癌的疾病控制率为66%。

4、甲状腺髓样癌

中位无进展生存期为 11.2 个月。

5、实体瘤的联合治疗

总体客观缓解率为38%，疾病控制率为71%。

6、骨转移

肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率分别可达到76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非肿瘤性骨转移的疾病控制率小细胞肺癌分别为45%、45%和40%。

知识卡片

PFS：无进展生存期，-从登记到肿瘤进展或死亡的自由时间。

OS：总生存期，从随机化到任何原因死亡的时间。

人力资源：风险比，

卡博替尼治疗肺癌

1%-2%的非小细胞肺癌患者有RET基因重排，有这些基因突变的患者可以考虑卡博替尼治疗。

数据解读

临床试验共入组26例患者，缓解率为28%，肿瘤控制率接近100%，确认部分缓解7例，总缓解率为28 % (n = 7, 95% CI) 12-49%)

RET重排肺癌的治疗

2016年，权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼治疗RET重排患者的II期临床数据。

临床试验共招募26例患者，有效率为28%，肿瘤控制率接近100%。大多数患者的肿瘤可以得到控制。具体数据如下：

在 25 名可评估患者中有 7 名观察到确认的部分缓解，总缓解率为 28% (n = 7, 95% CI 12-49%)

显示了卡博替尼治疗的持续时间。中位治疗时间为 4.7 个月（四分位距 3.1-8.4）。12 名患者 (48%) 接受卡博替尼治疗超过 6 个月，其中 4 名患者 ( 16%) 接受卡博替尼治疗超过 1 年。在分析时，4 名患者 (16%) 仍在使用卡博替尼，其中 1 名患者在首剂药物治疗后超过 3 年。

上图显示了卡博替尼对三名RET融合肺癌患者的疗效。

患者A1发现-RET基因融合，卡博替尼治疗4周后左肺叶肿瘤明显缩小（A2）

B1患者发现-RET基因融合，卡博替尼治疗4周后右肺双侧病变明显减少（B2）

C1 患者发现 -RET 融合，卡博替尼治疗 4 周后病变稳定。

参考资料：

1、, A., et al., in with RET- non-cell lung: an open-, -, 2, -arm。 , 2016.@> 17(12): p. 1653-1660.

2、 进入 RET - 肺

EGFR突变肺癌的治疗

对于没有EGFR突变的非小细胞肺癌患者，卡博替尼其实是一个不错的选择。 2016年，The -发表了卡博替尼联合特罗凯治疗2线或3线EGFR野生型非小细胞肺癌患者的II期临床数据。

数据解读

对于 EGFR 野生型肺癌患者：单药卡博替尼 vs 卡博替尼联合特罗凯，中位 PFS 为 4.3 个月 vs4.7 个月，OS 为 9.@ >2 个月与 13.3 个月。 TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯的疾病控制率为67.6%。

临床结果非常明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，卡博替尼联合特罗凯比卡博替尼或特罗凯单用的生存期更长。联合治疗组生存期为13.3个月，卡博替尼或特罗凯单独治疗组生存期分别为9.2个月和5.1个月，具体临床数据如下：

联合治疗组的无进展生存期为 4.7 个月，而卡博替尼或特罗凯单独治疗组的无进展生存期分别为 4.3 个月和 1.8 个月，具体临床数据为如下：

参考资料：

1、Neal, J.W., et al., , , or plus as -line or -line of with EGFR 野生型非细胞肺 (ECOG-1512): a, ,打开-, , 2. , 2016.@> 17(12): p. 1661-1671.

2、 MS、NJ、P 等。 () 在软和骨中都有： 的 II 在 with 中。临床杂志.2011.(;3010).

MET、ROS的治疗1、EGFR-TKI突变

突变是肺​​癌明确的致病驱动基因之一。为此推荐的药物是克唑替尼，也称为 I 型 MET 抑制剂。但是，卡博替尼也可以覆盖MET靶点，研究表明，I型MET抑制剂在治疗该类型患者时也可以产生MET和突变等继发性突变。二级突变II型MET抑制剂卡博替尼可得到较好的抑制。

图示：患者肺癌手术后复发，脑转移瘤放疗后，基因检测发现突变，给予克唑替尼治疗。颅外病变得到控制，但颅内病变进展。更换卡博替尼治疗后，颅内外病灶明显缩小，转氨酶恢复。治疗比较成功。

1、 RS、LV、D 等。与 MET 外显子 14 结合。J. 2016;11:1242–1245.

2、 在 MET 外显子 14– 中带有 .

ROS1是肺癌常见的驱动基因，克唑替尼被批准用于治疗此类患者。卡博替尼还可以覆盖ROS1靶点，并且在克唑替尼耐药后，即在ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的突变和突变，位于ATP结合区可影响疗效, 更换卡博替尼后耐药性可得到很好的逆转。

图：左侧患者基因检测发现CD74-ROS1，克唑替尼治疗26个月后发生转移。重新基因测试揭示了 ROS1 的二次突变（c.> A）。改用卡博替尼 4 周后肿瘤显着缩小（右图）

参考资料：

A - - to in a - Lung

EGFR是肺癌的主要治疗靶点。在9291形成之前，由于多靶点作用，卡博替尼计划用于TKI耐药患者，并相应发表了一些研究。结果。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗EGFR阳性晚期TKI靶向治疗后疾病进展患者的疾病控制率为0.6%。

参考资料：

1、 II of () in with EGFR- non-cell lung on : a II (NCI 9303). . 2014;32:5s

3、康杰、陈海杰、王志等。在具有 MET 位点 .J 的 EGFR 肺 t 中。 2017 年 11 月 8. pii: -0864(17)@ >-5.

卡博替尼治疗甲状腺骨髓瘤

2012年，卡博替尼胶囊获FDA批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。

临床结果

与安慰剂相比，卡博替尼治疗晚期转移性甲状腺髓样癌的中位 PFS（11.2VS 4.0 个月）

与安慰剂相比，卡博替尼组的中位 OS 增加了 5.5 个月（26.@>6 对 21.1 个月）。然而，差异没有达到统计学意义（95% CI，0.64-1.12；P = 0.24）。

参考资料：

1、

2、 的考试，一个 III 的 in with 。安。 2017 年 11 月 1 日；28(11):2813-2819

卡博替尼治疗肾癌

2017年，JCO发表的一份临床数据刷新了肾癌一线治疗十余年的数据。卡博替尼的治疗效果远优于肾癌一线药物——舒尼替尼（）。 )。

2016年获FDA批准用于既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者，并于2017年12月19日获FDA批准升级为晚期肾癌一线治疗细胞癌。

编者解读

卡博替尼与舒尼替尼相比，有效率46% vs 18%，无进展生存期8.2个月 vs 5.6个月，总生存期30.3个月 vs 21.8 个月。与舒尼替尼相比，卡博替尼可将疾病进展或死亡率降低 34%。

临床设计

共招募了 157 名新诊断的晚期肾癌患者，并接受了一线卡博替尼（79 名患者）或舒尼替尼（78 名患者）。卡博替尼剂量为每天 60 毫克；舒尼替尼剂量为每天 50 毫克，持续 4 周，停药 2 周。

卡博替尼组的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.2 个月（95% CI，6.@>2 至 8.8 个月）5.6 个月（95 % CI，3.4 到 8.1 个月）用于替尼。与舒尼替尼相比，卡博替尼可将疾病进展或死亡率降低 34%。

无进展生存图

卡博替尼的中位总生存期为 30.3 个月（95% CI，14.6 至 35.0 个月），而尼替尼为 21. 8个月（95% CI，16.@>3 to 27.0个月） 具体临床资料如下：

总生存期图

参考资料：

1、, T.K., et al., As for with Cell of Poor or Risk: The .临床杂志, 2017. 35(6): p. 591-597.

晚期肝癌的新希望

2018 年 5 月，美国食品药品监督管理局 (FDA) 正式接受了卡博替尼的补充新药申请 (sNDA)，用于治疗既往治疗的肝细胞癌患者。该申请预计将于 2019 年 1 月 14 日获得批准。

目前，索拉非尼是晚期HCC患者的一线治疗药物，也是全球唯一获批用于晚期HCC的靶向药物。那么索拉非尼治疗取得进展后，如何选择二线治疗？

最近在 NEJM 上发表的一项 III 期研究（研究）表明，（卡博替尼）实现了总生存期，并且没有显着延长进展生存期。

编者解读

索拉非尼卡博替尼治疗后出现进展的晚期HCC患者总生存期可达10.2个月（安慰剂对照组8.0个月），无进展生存期5.2 个月（安慰剂对照组1.9 个月），64% 的患者疾病控制。

实验结果解读

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，在全球 19 个国家的 100 多个临床中心开展，使用卡博替尼治疗晚期 HCC 患者。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

结果显示，与安慰剂组相比，卡博替尼组显着延长了 OS。卡博替尼对比安慰剂：

(1）中位 OS：10.2 与 8.0 个月 (HR=0.76, 95%CI: 0.63 -< @0.92, P=0.005）;

(2） 中位 PFS：5.2 与 1.9 个月（HR=0.44, 95%CI：0.36- 0.52, P<0.001=;

(3）ORR：4% vs <1%(P=0.009）.

研究结果

共有 707 名 HCC 患者被纳入研究，并以 2:1 的比例随机分配到卡博替尼（60 毫克/天）和安慰剂组。所有入组患者均曾接受过至少一种索拉非尼全身性治疗，并且他们的疾病有所进展。

卡博替尼组的中位总生存期为 10.2 个月，安慰剂组为 8.0 个月（死亡风险比 0.76；95% 置信区间，< @0.63-0.92;P = 0.005）;

卡博替尼组的中位无进展生存期为 5.2 个月，安慰剂组为 1.9 个月（疾病进展或死亡的风险比为 0.44 ;95% CI, 0.36-0.52;P

不良反射

卡博替尼对比安慰剂：

(1）3/4 级不良事件发生率：68% 对 36%；

(2）最常见的高级别不良事件是手足皮肤反应（17% vs. 0%）、高血压（16% vs. 2%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（12% 7%）、疲劳（10% 对 4%）和腹泻（10% 对 2%）。

总结

与安慰剂组相比，卡博替尼治疗组的 OS 和 PFS 更长。卡博替尼组的严重不良事件发生率约为安慰剂组的两倍，但总体上是可控的。

参考：K. Abou-Alfa, M.D., Tim, M.D., Ann-Lii 等。在 和 中。 N Engl J Med 2018； 379:54-63.

结合PD-1抗体：控制率71%

如今，许多临床试验都在进行 PD-1 抗体的联合研究。并且有数据表明卡博替尼可以调节肿瘤患者的免疫功能，因此研究人员设计了一项临床试验来探索卡博替尼及其联合用药是否会更好，结果还不错！

临床设计

招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌和其他泌尿生殖相关肿瘤。

用量

卡博替尼 40mg 或 60mg 每日联合 1mg/kg 或 3mg/kg，每 2 周一次。

临床结果

18 名可评估患者中有 6 名肿瘤缩小至少 30%，反应率为 33%； 7例肿瘤稳定，疾病控制率为71%。

副作用

常见的副作用有腹泻、声音嘶哑、血小板减少、低钠、中性粒细胞减少、乏力等。没有严重和致命的副作用，但部分患者因副作用较大，需要减少剂量。

最后，研究人员认为卡博替尼联合用药的副作用是可控的，但卡博替尼60mg的剂量过高，40mg和3mg/kg联合用药效果较好。

卡博替尼治疗骨转移

骨转移是许多癌症晚期患者不可避免的疾病结局，尤其是乳腺癌、前列腺癌和肺癌。乳腺癌和前列腺癌的骨转移发生率高达70%，而肺癌的数据则不同，有的高达85%。

数据解读

临床结果显示，卡博替尼对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率分别可达到76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

卡博替尼在一项 II 期篮子研究中用于多种晚期实体瘤。下图显示了两名骨转移患者在疾病进展的情况下每天接受 40 毫克卡博替尼。 6 周后，骨扫描显示骨转移明显改善。

参考资料：

1、 MS、NJ、P 等。 () 在软和骨中都有： 的 II 在 with 中。临床杂志.2011.(;3010).

2、在有骨和骨的男性中服用一剂。

作者：春风健康海外医疗采购服务机构-菜头主编

特别声明：以上内容（包括图片或视频）为自媒体平台“网易”用户上传发布，本平台仅提供信息存储服务。