贝伐珠单抗联合或方案治疗转移性结直肠癌的临床研究|医学基金资助项目

贝伐单抗联合或方案治疗转移性结直肠癌的临床研究** 基金项目：吴阶平医学基金项目（） 1 通讯作者，E-mail：@sohu。李小义，戴广海，吴倩，石岩，陈，北京中国人民解放军总医院肿瘤综合科一病房。临床疗效和毒性。方法回顾性分析2005年11月至2012年8月接受贝伐单抗联合或方案一线和二线治疗的57例转移性结直肠癌患者的临床资料。疗效评价采用1.第1版，不良反应采用NCI-CTC3.第0版评价，生存分析采用-法。结果 57例结直肠癌患者中，19（33.3%）获得PR，28（49.2%）获得SD，有效率（RR）为33.3%，疾病控制率（ DCR) 为 82.5%。贝伐单抗联合化疗对一线和二线治疗患者的 RR 或 DCR 差异无统计学意义（ P ＞ 0. 05） ；贝伐单抗联合方案与方案的 RR 无显着性差异DCR 或 DCR 的区别 ( P > 0. 05） 。; 贝伐单抗联合方案与方案的RR DCR或DCR无显着差异（P>0.05）。; 贝伐单抗联合方案与方案的RR DCR或DCR无显着差异（P>0.05）。

57例患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8. 83个月和14. 80个月。一线和二线治疗与贝伐单抗联合方案和方案的中位 PFS 或 OS 差异无统计学意义（ P ＞ 0. 05） 。主要不良反应包括白细胞减少和血小板减少和恶心与贝伐单抗相关的不良反应主要为高血压 3 例，蛋白尿 1 例，鼻衄 2 例，均为 1～2 级，可通过药物控制。结论 贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌【关键词】贝伐单抗；转移性结直肠癌；治疗方案；养生法；化疗 文献识别码：A 文章编号：1009-0460（2013） 03-0224-with or for with me-钱，石焱，陈丽，XIAO，DAI.1，PLA，，，：DAI， E -mail：@[] 的and of with or for with (mCRC) as - or -line.- by with or in the PLA from 2005 to with rate(RR), rate(DCR), -free ( PFS）），（操作系统）。在 ( ) 中。1. 3. 为 0。mCRC 为 - 0.57，19 (3​​3. 3%) (PR) 和 28 (49. 2%) (SD )，RR 为 33. 3%，DCR 为 82. 5%。by -and - or of or ，在 RR 和 DCR ( P > 0. 05） 中没有 - 。PFS 和 OS of57 分别为 8. 83 和 14. 80 , .- by -and -line or of or , 在 PFS 和 OS ( P > 0. 05） . 主要方面是 , - and and . to , and , in - 2并通过药物。b with or and well in with.·422·临床肿瘤学杂志，2013年3月，第18卷，第3期，2013年3月，卷。18、3号【关键】；; ; ; 结直肠癌是人类最常见的恶性实体瘤之一。我国每年新增患者约10万，其中约50%～60%会发生转移，需要全身化疗[1]。80, . - by -and -line or of or , 在 PFS 和 OS ( P > 0. 05） 中没有。主要方面是 , - and and 。 to , and , in - 2 and by drug.b with or and well in with ..422. of , 2013, 18, 3, Mar. 2013, Vol. 18, No. 3 [Key]; ; ; ; 最常见的一种人类恶性实体瘤，我国每年新增患者约10万，其中约50%～60%会发生转移，需要全身化疗[1]。80、. - by -and -line or of or , 在 PFS 和 OS ( P > 0. 05） 中没有。主要方面是 , - and and 。 to , and , in - 2 and by drug.b with or and well in with ..422. of , 2013, 18, 3, Mar. 2013, Vol. 18, No. 3 [Key]; ; ; ; 最常见的一种人类恶性实体瘤，我国每年新增患者约10万，其中约50%～60%会发生转移，需要全身化疗[1]。

目前转移性结直肠癌（mCRC）的标准化疗方案是氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂（方案）或伊立替康（方案）[2]。研究表明，化疗联合靶向治疗可以进一步提高化疗的疗效，且不会大大增加毒副作用，提高晚期患者的生存率和生活质量。贝伐单抗 ( ) 是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子 (en-, VEGF) 单克隆抗体。可特异性阻断VEGF的生物学作用，抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长和转移。2004 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准贝伐单抗联合化疗用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗 [3-4]。本研究回顾性分析贝伐单抗联合或方案一线和二线治疗转移性结直肠癌的疗效和不良反应。1 资料与方法1. 1 一般资料 收集2005年11月至2012年8月在解放军总医院接受贝伐单抗联合或方案一线和二线治疗的57例转移性结直肠癌患者。纳入标准：经组织病理学或细胞学证实的结直肠腺癌；诊断时有IV期复发转移或远处转移的患者；至少一个可测量的靶病变；肝脏和肾脏，骨髓、凝血功能无明显异常；ECOG PS评分为0至2；接受贝伐单抗至少 3 个周期。

57例转移性结直肠癌患者中，男性43例，女性14例；年龄从32岁到71岁不等，中位年龄为53岁。结肠癌38例（66. 7%），直肠癌19例（33. 3%）；高分化腺癌5例（8. 7%），中分化腺癌29例（50. 1%），低分化腺癌17例（29. 7%）和6例粘液腺癌（10. 5%）；一线治疗30例（52. 6%），二线治疗27例（47. 4%）；29例（50.1%）接受贝伐单抗联合方案，贝伐单抗28例（49.9%）采用联合方案；对38例组织样本进行了K-Ras基因检测，突变型21例，野生型17例。联合治疗中化疗周期的中位数为 5（范围，3 至 19）。1. 2 一线患者的后续治疗和二线患者的一线治疗 30例患者中有6例一线化疗（20. 0%） 渐进方案改为原方案，14例（46. 7% ）未进展，10例（33. 3% ）仅接受一线治疗后死亡；27例患者接受二线化疗，一线治疗方案包括方案12例（44. 4%），方案8例（29. 6%），7计划中的案例（25. 9%）。3 至 19）。1. 2 一线患者的后续治疗和二线患者的一线治疗 30例患者中有6例一线化疗（20. 0%） 渐进方案改为原方案，14例（46. 7% ）未进展，10例（33. 3% ）仅接受一线治疗后死亡；27例患者接受二线化疗，一线治疗方案包括方案12例（44. 4%），方案8例（29. 6%），7计划中的案例（25. 9%）。3 至 19）。1. 2 一线患者的后续治疗和二线患者的一线治疗 30例患者中有6例一线化疗（20. 0%） 渐进方案改为原方案，14例（46. 7% ）未进展，10例（33. 3% ）仅接受一线治疗后死亡；27例患者接受二线化疗，一线治疗方案包括方案12例（44. 4%），方案8例（29. 6%），7计划中的案例（25. 9%）。@6. 7% ) 没有进展，10 名患者 (33. 3% ) 仅接受一线治疗后死亡；27例患者接受二线化疗，一线治疗方案包括方案12例（44. 4%），方案8例（29. 6%），7计划中的案例（25. 9%）。@6. 7% ) 没有进展，10 名患者 (33. 3% ) 仅接受一线治疗后死亡；27例患者接受二线化疗，一线治疗方案包括方案12例（44. 4%），方案8例（29. 6%），7计划中的案例（25. 9%）。

1. 3个治疗方案贝伐单抗（罗氏产品）5mg/kg，静脉滴注30~，每2周一次。6个方案：奥沙利铂（OXA）/m2静脉滴注2小时，d1；左叶叶酸 (LV)/m2 静脉输注 2 小时，d1；氟尿嘧啶 (5-FU)/m2 静脉输注，d1；5-FU 2400 ～/m2 连续泵送46h。14天是一个周期。方案：伊立替康（CPT-11）/m2静脉滴注，d1；/m2 静脉滴注2h，d1；5-FU/m2静脉滴注，d1；5-FU/m2 连续抽水 46h。14天是一个周期。方案：奥沙利铂（OXA）/m2静脉注射2小时，d1；卡培他滨（CAP）/m2 口服，d1～d14。21天是一个周期。1. 4 疗效评价 近期疗效分为：完全缓解（CR）：病灶全部消失；部分缓解（PR）：治疗开始后记录。最小靶病灶长度和直径之和减少≤30%；疾病进展（PD）：病灶长度和直径之和基线时增加≥20%或出现新病灶；有增加，但没有 PD。

在 6 至 8 周评估疗效。缓解率 (RR) 计算为 CR + PR，疾病控制率 (DCR) 计算为 CR + PR + SD。根据国家癌症研究所常见毒性标准 (NCI-CTC) 3. 版本 0. 0 个月评估不良反应。无进展生存期（PFS）是从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，总生存期（OS）是从治疗开始到死亡或最后一次随访的时间。1. 6 统计分析和处理。计数资料采用χ2检验（精确概率法）分析，生存评分采用SPSS 17.0版统计软件分析。P <0. 05 差异有统计学意义。 2 结果2. 1 疗效2. 1. 1 对随访截止时间的短期疗效，57 例患者·522·临床肿瘤学杂志，2013 年 3 月，第 18 卷，第 3 期，3 月。2013 年，卷。18. No. 3 31名患者（54.4%）进展，23名（40.4%）死亡。

治疗周期的中位数为 5 (3-27)。全组达到PR 19例（33. 3%），SD 28例（49. 2%），RR 33. 3%，DCR 82. 5%。接受一线治疗的30例患者中，PR 13例（43. 3%），SD 13例（43. 3%），PD 4例（13. 3% ) )，RR 和 DCR 分别为 43. 3% 和 86. 7%。接受二线治疗的27例患者中，6例PR（22. 2%），15例SD（55. 6%），6例PD（22. 2% ) , RR 和 DCR 分别为 22. 2% 和 77. 8%。接受贝伐单抗联合方案的 29 例患者中，10 例 PR（34. 5%），13 例 SD（44. 8%），6 人有 PD (20. 7%)，RR 和 DCR 分别为 34. 5% 和 79. 3%。接受贝伐单抗联合治疗的28例患者中，PR 9例（32. 1%），SD 15例（53. 6%），PD 4例（14. 3%)、RR 和 DCR 分别为 32. 1% 和 85. 7%。

图1 贝伐单抗联合化疗一线和二线治疗患者的PFS和OS曲线2. 1. 3种不同因素对生存的影响 对部位等临床病理特征进行单因素分析疾病（结肠或直肠）、病变数量（单个或多个器官）、分化程度（低、中、高分化），在上述因素分层之间未发现 PFS 或 OS。差异有统计学意义（ P > 0. 05） 。图1 贝伐单抗联合化疗一线和二线治疗患者的PFS和OS曲线2. 1. 3种不同因素对生存的影响 对部位等临床病理特征进行单因素分析疾病（结肠或直肠）、病变数量（单个或多个器官）、分化程度（低、中、高分化），在上述因素分层之间未发现 PFS 或 OS。差异有统计学意义（ P > 0. 05） 。病变数量（单个或多个器官）、分化程度（低、中、高分化），在上述因素分层之间未发现 PFS 或 OS。差异有统计学意义（ P > 0. 05） 。病变数量（单个或多个器官）、分化程度（低、中、高分化），在上述因素分层之间未发现 PFS 或 OS。差异有统计学意义（ P > 0. 05） 。

见表 1。 图 2 不同化疗方案的 PFS 和 OS 曲线 表 1 不同临床病理特征对转移性结直肠癌患者生存和预后的影响 临床病理参数 中位 PFS（月） 中位 OS（月） P 原发肿瘤部位0. 1730. 211 结肠9. 2324. 03 直肠4. 0314. 70 转移灶数量（个）0. 384< @0. 。8726. 70≥26. 8319. 37 分化度0. 4610. 311 低6. 6318. 31 in 9. 2323. 08 高 19. 87 未达到 2. 1. 4K-Ras 基因状态对生存期 PFS 和 OS 影响的患者中位数为 <@6. 63 个月和 19. 37 个月，分别，17 例野生型患者的中位 PFS 和 OS 分别为 8. 83 个月和 24. 03 个月。K-Ras突变型患者与野生型患者的中位PFS或OS差异无统计学意义（P>0.05）。21例突变型2.2例患者出现不良反应全组不良反应均评价，未发生化疗相关死亡。主要3、4级毒性包括白细胞减少（15. 7%）、血小板减少（8. 7%）和恶心呕吐（26.2%）等。贝伐单抗相关不良反应主要为高血压3例、蛋白尿1例、鼻出血2例，均为1、2级，药物可控，无严重出血、穿孔，并发生动静脉血栓形成。事件。

见表2.3 讨论 1971年教授提出肿瘤生长的血管生成学说，指出实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。在血管生成过程中，血管内皮生长因子（VEGF）是最有效的促血管生成因子之一，主要通过结合特异性受体-2（血管内皮细胞上的-2））促进内皮细胞增殖和迁移，触发鑫·622·临床肿瘤学杂志，2013年3月，第18卷，第3期，2013年3月，卷。18、No. 3 257例不良反应[例(%)] 毒性 1-2级 3-4级 白细胞减少 26 ( 45. 6）9 ( 15. 7）血小板减少症 13 ( 23.@ > 5）5( 8. 3.44@>神经毒性 10( 17. 5）4( <

近10年来，随着分子生物学及相关的肿瘤血管生成治疗策略，成为肿瘤治疗研究的热点。2003 年，等人将 209 名未经治疗的 mCRC 患者随机分为两组，分别接受 5-FU + LV + 安慰剂和 5-FU + LV + 贝伐单抗。结果显示，在一项II期临床试验LV+安慰剂组中，5-FU+LV+贝伐单抗组与5-FU+[7]相比，前者的RR为26%，中位OS​​为1 .6.6个月，后一组RR为15.2%，中位OS​​为12.9个月，联合贝伐单抗...