1例突变的肺腺癌患者，6次花式组合突变

第三代EGFR-TKI奥希替尼（?）自上市以来，创造了许多肿瘤神话，造福了数百万EGFR突变的肺癌患者，但奥希替尼耐药性仍是临床难题的巨大挑战。我们熟悉奥希替尼耐药的机制（15%），但我们对 EGFR 的多重共突变知之甚少，如 、 、 和 ，并且没有标准的治疗方法。今天，小编给大家分享一个EGFR突变的肺腺癌病例。根据测试结果，发现了 、 、 和其他突变的 6 个奇特组合。同样令人兴奋的是六轮EGFR-TKI治疗：一线厄洛替尼阿法替尼、二线奥希替尼、三线阿法替尼联合、四线布加替尼加西妥昔单抗、五线三代TKI阿米替尼、六线-线阿法替尼联合阿法替尼，至文章发表时，即2020年11月，EGFR治疗患者的总OS为36个月。

肺癌患者基本情况

患者，男性，48岁，有吸烟史，2009年确诊肺癌，肺癌病史12年。

肺癌的初步诊断：2009年12月，原发性肺癌通过计算机断层扫描（CT）诊断，左下叶和右下叶分别有两个病灶。

确诊后手术：2010年2月和2010年6月进行了2次根治性手术，病理结果再次诊断为原发性肺癌。左侧病变：低分化腺癌，右侧病变：乳头状腺癌，术后未行辅助化疗或放疗，随访5年

第一次复发，放化疗：2015年6月(PET)/CT复查发现骨、肺、胸膜、背部多发转移，于是进行了4个周期的化疗：培美曲塞加卡铂，疗效为评估为部分缓解（PR），之后患者接受中药治疗。

脑转移、放疗：2017年6月，因新出现剧烈头痛和呕吐症状，MRI显示脑部新转移灶，PET-CT显示脑部、垂体和背部肿块复发。然后进行30Gy/10全脑放疗。由于背部肿块复发，再次活检证实为肺腺癌转移。

初始基因检测：进一步的 NGS 分析在 2017 年 10 月发现突变（等位基因分数，AF=25.2%）

和花式突变：6 个 EGFR-TKI 成功序列

一线厄洛替尼，月数：

由于突变，患者于2017年10月开始厄洛替尼（每日）一线治疗，疗效评价为部分缓解PR。直至2018年8月，血浆中检测到的突变（AF=1%）提示厄洛替尼耐药，因此一线厄洛替尼的无进展生存期PFS为10个月，且无明显副作用。

二线奥希替尼，PFS 9 个月：

由于突变，给予奥希替尼（80mg/天）作为二线治疗。疾病开始稳定（SD），在随访期间，分析显示缺失和复发，表明可能对奥希替尼产生耐药性。 2019年2月肺部CT仍显示病情稳定SD，直到2019年5月肺部A CT显示背部有过度生长的肿块，病情进展为PD。同时NGS检测结果显示：突变（AF=14.9%）伴随缺失。因此，二线奥希替尼的无进展生存期PFS为9个月，且无明显副作用。

三线阿法替尼联合，PFS 6个月：

在NGS指导下，患者接受阿法替尼（每天40mg）联合抗血管生成药物（每天15mg）进行三线治疗。治疗 1.5 个月后，影像学显示对 PR 有部分反应。 2019年7月显示：突变型AF下降，说明病情得到控制。直到 2019 年 12 月，影像显示疾病进展为 PD。到目前为止，阿法替尼联合Endo已经有效6个月，副作用主要是1/2级皮疹。同时检测显示顺式突变（AF=1%）和共突变（AF=0.3%）。

四线布加替尼联合西妥昔单抗，PFS 4 个月：

由于 790M 和 的顺式突变，患者接受了布加替尼（每天 90 mg）联合西妥昔单抗（/m2，每 2 周一次）的四线治疗。联合治疗 2 个月时，影像学评估为稳定 SD，联合治疗 4 个月时，发现疾病再次进展。 2020 年 4 月，血浆基因检测发现和缺失，但是和共突变。

5线阿美替尼单药治疗，PFS为3个月：

患者随后接受第三代EGFR-TKI阿米替尼治疗（/天），疗效评价为SD。直到 2020 年 7 月，在血浆中检测到 , , , (cis-) 和 co-，并且存在 AF。因此，阿美替尼单药PFS为3个月，无明显副作用。

目前阿法替尼联合阿法替尼治疗的六行：

患者接受阿法替尼（每天 110 毫克）加阿法替尼（最初每天 30 毫克，然后每天 40 毫克）治疗，治疗 2 个月后达到 PR。幸运的是，到目前为止（2020年11月收到的文章），只有2级皮疹，没有间质性肺炎。

五个 EGFR 热门话题讨论

本研究首次报道了靶向、、、顺式突变等奇特突变，使用一线厄洛替尼、二线奥希替尼、三线阿法替尼联合、四线布加替尼加西妥昔单抗的病例、五线三代TKI阿美替尼、六线阿美替尼联合阿法替尼的序贯治疗成功。迄今为止，患者的总生存期已超过3年，值得注意的是，在此过程中，所有基因检测结果均来源于血浆检测技术。

血浆检测结果可指导临床用药

许多研究报道，一般驱动基因（EGFR、ALK等）的突变丰度在血液和组织中是不同的。血液丰度低，组织活检丰度比较高，所以液体活检中的丰度不能反映真实肿瘤中的丰度，并不特别在意丰度。如果血液检测检测到有临床意义的驱动基因，即使基因突变丰度不高，仍会被认为是致癌的驱动基因。本例检测到的EGFR突变丰度不是很高，但仍能指导患者临床用药及获益。

奥希替尼耐药新机制：先突变后突变

对于奥希替尼的二线耐药，众所周知的耐药机制是突变，发生在 15% 的患者中。然后很少有关于二线治疗后对奥希替尼产生耐药性的另一个主要机制的报道，突变，以前认为仅在初始突变中发现。在这种情况下，发现早于突变。患者对奥希替尼耐药后，首次突变（AF=14.9%）伴有缺失，患者接受阿法替尼联合治疗。 .

阿法替尼随时为您提供帮助！

目前，该突变没有标准的治疗方法。既往研究报道，接受奥希替尼联合吉非替尼的患者在突变后仅2个月有效，PD发展迅速。或奥希替尼联合小剂量阿法替尼（每日20mg），疗效可维持3个月，但出现2级皮肤毒性。同样，化疗或免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单克隆抗体也是失败的。

结构分析表明，可能会诱导富含甘氨酸的环构象，这与奥希替尼和第一代 TKI 的结合不相容，而阿法替尼可以保持激酶亲和力并克服介导的耐药性。另外，考虑到阿法替尼在罕见EGFR突变治疗中的应用，充足的阿法替尼可以作为突变的基础治疗是合理的。本例患者基因检测发现突变后，选择了阿法替尼联合Endo的三线治疗，初期达到PR，并带来6个月的PFS，且无明显副作用，说明阿法替尼联合Endo治疗突变的可行性。

而顺式突变，布加替尼联合西妥昔单抗

之前分享过奥希替尼联合安罗替尼治疗790M和顺式突变的案例

奥希替尼耐药和顺式突变出现的新解决方案：奥希替尼联合安罗替尼！

在这种情况下，在对三线阿法替尼联合 耐药后，血浆中检测到 和 的顺式突变。先前报告的病例和顺式突变的患者可能会受益于布加替尼加西妥昔单抗。因此，该患者在出现///cis-时给予布加替尼加西妥昔单抗，但效果仅持续了4个月。

第三代EGFR-TKI阿法替尼联合阿法替尼序贯治疗持续受益！

本例中，四线布加替尼联合西妥昔单抗治疗耐药后，患者/消失，/仍然存在，因此随后使用了第三代EGFR-TKI阿米替尼。但阿美替尼单药疗效仅维持3个月，再次出现///顺式复发，故采用阿美替尼联合阿法替尼，疗效至今为PR。值得注意的是，最后一次全剂量阿莫替尼（每天110毫克）联合阿法替尼（每天40毫克），虽然在这种情况下没有表现出严重的副作用，但在实际临床应用中仍然需要注意。造成不良事件。