肿瘤细胞上的PD-1/L1与肿瘤复发、进展

本文是 2022 年 3 月发表的回顾性研究。作者来自匹兹堡大学医学院神经病学和成人神经肿瘤学系。 ( P, J. J . 2022 年 3 月 1 日7. doi: 10.1007/-022--9.)

研究背景

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的1/3。大多数脑膜瘤在病理学上是良性的，并且根据其位置和大小可引起相应不同的临床症状。手术和/或放射治疗是脑膜瘤的主要治疗方式。然而，对于手术/放疗后复发的难治性脑膜瘤，我们仍然缺乏有效的治疗方法。尚未发现化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和生长抑素类似物治疗可延长难治性脑膜瘤患者的生存期。复旦大学附属华山医院神经外科王代军

近年来，免疫检查点抑制剂介导的免疫治疗已成为肿瘤化疗领域的新热点。研究发现，PD-1和PD-L1在脑膜瘤中均有表达，其表达水平与肿瘤分级相关。更高级别的脑膜瘤表达更高水平的 PD-L1。肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞和B细胞上的PD-1受体结合后，可以抑制T细胞的活性。既往研究发现，PD-L1高表达与肿瘤复发和进展有关，提示患者预后不良。从这些结果可以推断，抗PD-1/PD-L1免疫疗法可能对难治性高级别脑膜瘤有效。作者回顾性分析了本中心接受免疫治疗的复发性脑膜瘤患者的临床资料，探讨其安全性和有效性。

材料和方法

这些病例来自匹兹堡大学医学院的癌症中心。从 2015 年 1 月到 2021 年 11 月，所有接受 PD-1 抑制剂（纳武单抗、派姆单抗）治疗的成年（>18 岁）脑膜瘤患者均被纳入研究。共8例患者，其中男6例，女2例，年龄38~79岁（中位年龄62.5岁）。入组病例的肿瘤分级为WHO II级（4例）或III级（4例）。这些患者在治疗前接受了手术和放疗，其中4人还接受了其他化疗。在免疫治疗开始时，所有患者的肿瘤体积均大于 10 mm。在 WHO III 级脑膜瘤患者中，3 例患者表达 PD-L1，其中 1 例同时表达 PD-1。 2例患者PD-L1阴性。

出现明显肿瘤进展或严重不良反应时终止治疗。治疗期间的不良反应使用（for）评分量表进行评分。统计分析中包含的变量还包括肿瘤分级、伴随疾病、肿瘤突变负荷、PD-1/PD-L1表达状态、其他联合治疗方法、患者KPS（·）评分等。使用RANO（The在 - ) 标准。在 MRI 图像上，肿瘤进展定义为出现新病灶或原始病灶体积增加≥25%。无新病灶且肿瘤体积增加小于25%即为疾病稳定。

结果

7 名患者接受了 ，每 2-4 周给药一次，剂量为 3 mg/kg。 7名患者中，3名患者同时接受贝伐单抗治疗，3名患者同时接受易普利姆玛治疗并接受伽玛刀治疗，1名患者接受纳武单抗单药治疗。只有 1 名患者接受了派姆单抗，每 3 周给药一次，剂量为 2 mg/kg。

从最初诊断脑膜瘤到开始免疫治疗的中位时间为 6 年。免疫治疗的中位持续时间为 21 个月。治疗后7例肿瘤进展，1例病情稳定无进展。其中，3例（37.5%）患者在开始免疫治疗后2个月内出现肿瘤进展。 8 名患者的中位无进展生存期为 7 个月（范围 1-42 个月），中位总生存期为 1.75 年（范围 1.5-4.@) >5 年）。对其中 4 名 WHO III 级脑膜瘤患者的单独分析发现，中位无进展生存期为 15 个月（范围，2-42 个月），中位总生存期为 2.5 年（范围，2- 42 个月）。 1.5-4.@>0 年）。其余 4 名 WHO II 级脑膜瘤患者的中位无进展生存期为 5 个月（范围 1-18 个月），中位总生存期为 1.5 年（范围 1. 5-4.5 年）。在八个脑膜瘤样本中，三个对 PD-1 或​​ PD-L1 呈阳性。三名PD-1或PD-L1阳性患者的中位无进展生存期为2年，中位总生存期为3年。

图 1 8 名患者的中位无进展生存期为 7 个月（95% 置信区间为 1-24 个月）。

图 2 8 名患者的中位总生存期为 1.75 年（95% 置信区间 1.5-4.@>0 年）。

治疗期间，6例患者出现病变相关性脑水肿，3例患者出现癫痫发作。两名患者出现手术部位感染。 1例因肿瘤阻塞静脉血管引起脑梗塞。患者在治疗过程中出现的并发症见下表。

表1 治疗期间按评分标准记录的不良反应。

讨论

目前对于手术/放疗后复发的难治性脑膜瘤没有有效的治疗方法。 PD-1/PD-L1通路介导体内肿瘤的免疫逃逸过程。抑制PD-1/PD-L1通路可延长泌尿系统癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者的总生存期。从以往的单例病例报告和本次小样本回顾性研究的结果来看，对于复发难治的高级别脑膜瘤，如果肿瘤表达PD-1/PD-L1，PD-1抑制剂治疗可以显着延长患者的预后。无进展生存期和总生存期。患者没有严重的治疗相关不良反应。但由于纳入研究的病例数较少，研究前后患者病情及接受的其他治疗措施存在差异，导致研究过程存在一定偏差。有必要纳入更多病例进行随机对照研究，以减少研究偏倚，进一步验证PD-1/PD-L1免疫治疗复发难治性脑膜瘤的安全性和有效性。