奥希替尼一线治疗获突破性疗法并被FDA列入NCCN指南

作者郭景涛

摘要：本期内容包括奥希替尼的研究综述，奥希替尼的一线治疗已成为突破性疗法，已被纳入NCCN指南，肖果有话要说。

奥希替尼研究综述

奥希替尼的开发是在上市的EGFR-TKI无法解决获得性耐药问题的背景下进行的。目前的研究进展表明，奥希替尼很有可能改变现有的药物格局。简述本药的应用历史。

奥希替尼二线获批加速

2013 年 11 月 6 日，FDA 将其指定为针对先前 EGFR-TKI 治疗失败的患者的快速开发计划。FDA 建议：与标准治疗相比，应该有明显的临床益处，即 pfs 显着增加。2014 年 4 月 16 日，它获得了突破性治疗，用于治疗既往 EGFR-TKI（FDA 批准）治疗失败并出现进展的突变晚期非小细胞肺癌（）患者。2014年9月4日，获得孤儿药地位。2014 年 9 月 11 日，FDA 对该药物的稳定性研究数据提出了建议。奥希替尼的第一次加速批准是在2015年11月13日，申请号比申请日提前了约3个月。批准的强度是 40 毫克和 80 毫克。该信息是根据 CFR 314.510 的要求提交的，适用于先前接受过其他 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者。该适应症的加速批准是基于ORR和DOR，当时没有证据表明生存率提高，所以能否完全批准取决于后期的验证性试验能否确认临床获益。该申请的批准基于两项开放标签、固定剂量临床试验的结果，共招募了 411 名 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（EGFR 突变）患者，一线 EGFR 酪氨酸疾病进展激酶抑制剂治疗，所有患者每天口服一次 80 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。510 要求，适用于既往接受过其他 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者。该适应症的加速批准是基于ORR和DOR，当时没有证据表明生存率提高，所以能否完全批准取决于后期的验证性试验能否确认临床获益。该申请的批准基于两项开放标签、固定剂量临床试验的结果，共招募了 411 名 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（EGFR 突变）患者，一线 EGFR 酪氨酸疾病进展激酶抑制剂治疗，所有患者每天口服一次 80 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。510 要求，适用于既往接受过其他 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者。该适应症的加速批准是基于ORR和DOR，当时没有证据表明生存率提高，所以能否完全批准取决于后期的验证性试验能否确认临床获益。该申请的批准基于两项开放标签、固定剂量临床试验的结果，共招募了 411 名 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（EGFR 突变）患者，一线 EGFR 酪氨酸疾病进展激酶抑制剂治疗，所有患者每天口服一次 80 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

与 FDA 一致，主要终点是独立盲法中心（BICR）根据 V1.1 评估的 ORR，次要终点是 DOR。研究人员汇总了两个试验的 AURA 扩展研究 (n=201), (n=210)) 的数据，以获得更精确的 ORR。结果发现，这两个试验的结果是相似（ORR，57% vs 61%）。患者的基线特征相似：中位年龄分别为 62 岁和 64 岁，66% 和 70% 为女性；白种人为 38% 和 34%，WHO 表现状态 1 为 66 % 和 60%，非吸烟者分别为 67% 和 76%，接受过化疗和 EGFR TKI 的患者分别为 70%。外显子 19 缺失（71% 和 65%），（25% 和 32%），（2 % 和 2%），（2% 和 1%）；CNS 转移（37% 和 41%）。在 AURA 扩展研究中的 411 名患者中，333 例给药至少 6 个月，97 例患者给药至少 9 个月，没有患者达到 12 个月。研究显示患者最常见的不良反应（20%以上），包括腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指甲毒性（25%）。因不良反应停药的患者占5.6%，4.4%的患者需要减量。导致剂量减少或停药的常见不良反应是 QT 间期延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。严重不良反应≥2%为肺炎和中性粒细胞减少；致命的不良事件包括间质性肺病/肺炎、肺炎和 CVA/脑出血。研究显示患者最常见的不良反应（20%以上），包括腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指甲毒性（25%）。因不良反应停药的患者占5.6%，4.4%的患者需要减量。导致剂量减少或停药的常见不良反应是 QT 间期延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。严重不良反应≥2%为肺炎和中性粒细胞减少；致命的不良事件包括间质性肺病/肺炎、肺炎和 CVA/脑出血。研究显示患者最常见的不良反应（20%以上），包括腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指甲毒性（25%）。因不良反应停药的患者占5.6%，4.4%的患者需要减量。导致剂量减少或停药的常见不良反应是 QT 间期延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。严重不良反应≥2%为肺炎和中性粒细胞减少；致命的不良事件包括间质性肺病/肺炎、肺炎和 CVA/脑出血。导致剂量减少或停药的常见不良反应是 QT 间期延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。严重不良反应≥2%为肺炎和中性粒细胞减少；致命的不良事件包括间质性肺病/肺炎、肺炎和 CVA/脑出血。导致剂量减少或停药的常见不良反应是 QT 间期延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。严重不良反应≥2%为肺炎和中性粒细胞减少；致命的不良事件包括间质性肺病/肺炎、肺炎和 CVA/脑出血。

继续使用奥希替尼

针对阿斯利康于2016年9月30日提交的补充申请，美国FDA于2017年1月30日得出结论，该适应症（针对过去接受过其他EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者）癌症，使用 ® EGFR Test v2) 进行基因检测已由加速审批改为正常审批，审批以检测结果为准。FDA 已删除该适应症的批准基于替代终点的标签内容。

() 的疗效确认试验是一项随机、多中心、开放标签、对照试验，比较接受奥希替尼与铂类双药化疗的安全性和有效性。患者为既往全身治疗失败后EGFR突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者，所有患者均需有EGFR突变。共有 419 名患者以 2:1 的比例随机接受（n = 279) 或含铂双药化疗（n=140)）。按种族（亚洲和非亚洲）分层随机化。化疗组患者接受培美曲塞（500 mg/m2)联合卡铂（auc is 5)或培美曲塞（500 mg/m2)联合顺铂（75 mg/m 2)，在每个周期的第 1 天给出）3 周周期，最多6个周期。经过四个周期的铂类化疗后，患者的疾病没有进展。培美曲塞可用作维持治疗。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），实体瘤评估标准为 V1.1。其他疗效指标包括：客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS)。研究者和 BICR 对化疗组疾病进展的患者进行评估，并允许其接受治疗。总体试验人群的基线特征为：平均年龄 62 岁（范围：20-90 岁）、≥75 岁（15%）、女性（64%）、高加索人（32%）、亚洲人（65%）、从不吸烟(68%)，世卫组织 PS 0 或 1 (100%)。胸外和内脏转移（54%），包括中枢神经系统（CNS）转移（34%），23%的肝转移。42%的骨转移性疾病。

好消息是，在试验中发现，与化疗相比，接受化疗的患者获得了显着改善的 PFS（11 个月 vs 4.2 个月），风险比降低了 70%。ORR 分别为 71% 和 31%。总体生存数据尚未成熟。脑转移患者亚组的Pfs为8.5 vs 4.2个月，脑转移患者的疗效优于化疗。在安全性方面，6% 的奥希替尼组（n=16) 和 34% 的铂类培美曲塞化疗组）发生了≥3 级治疗相关不良事件 (AE)。n=46)。安全性数据与之前的临床试验一致。积极的结果让阿斯利康吃了一颗定心丸，并鼓励阿斯利康开展后续研究。

两支牙套，一线奥希替尼获得突破性疗法，被NCCN指南推荐

2017年10月9日，阿斯利康宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准EGFR阳性患者的一线治疗作为突破性疗法。阿斯利康全球药物开发执行副总裁兼首席医疗官 Sean 表示：“突破性疗法不仅被公认为 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗标准，而且改善的临床结果对于本病的治疗也具有重要意义。试验结果有可能重新定义临床预期，为预后不良的患者带来新的希望。

FDA 将先前未治疗的 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性 指定为突破性疗法的标准是基于其 III 期临床试验的数据。该试验比较了第一代 EGFR-TKI 与厄洛替尼 () 或吉非替尼 () 在先前未经治疗的 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中的疗效和安全性。)，中位无进展生存期分别为 18.9 个月和 10.2 个月。在所有预先指定的亚组中都观察到了获益，包括有和没有脑转移的患者。在试验中，安全性与之前的研究一致。在该组中，最常见的不良反应是腹泻（58%，任何级别，[2% ≥ 3 级]）和皮肤干燥（32%，任何级别，[<1% ≥ 3 级]）。在对照组中，最常见的不良反应是腹泻（57%，任何级别，[2% ≥ 3 级]）和痤疮皮炎（48%，任何级别，[5% ≥ 3 级]）。3级或更高级别的不良事件在组中为34%，在对照组中为45%，导致治疗中断的不良事件在组中为13%，在对照组中为18%。

9月28日，美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤临床实践指南（NCCN指南）更新推荐EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线治疗。该适应症尚未获得 FDA 批准。

小郭有话要说

与第一代EGFR-TKI相比，虽然一线使用奥希替尼的中位无进展生存期高达18.9个月，但显示出强大的优势，但其价格昂贵且适合适用于少数支付能力相对较低的患者。坚强的病人。就国内情况而言，19、21外显子突变的患者更倾向于选择一代负担得起、纳入医保目录的EGFR-TKI，医生在这方面积累了很多丰富的经验。使用第一代药物。近两年，一些新的靶向抗癌药（包括进口药）开始通过谈判机制进入医保目录，未来奥希替尼的市场前景非常好。

参考

1、 或 - 在 EGFR 中 - 肺。N Engl J Med 2017;376:629-40.

2、