EGFR-TKIs治疗的非小细胞肺癌的疗效和安全性

研究介绍

在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗的非小细胞肺癌 () 患者中，40% 会出现中枢神经系统 (CNS) 疾病进展，表现为脑转移 (BM) 或软脑膜转移 (LM) . 奥希替尼（80mg）：第三代不可逆口服EGFR-TKI，在活动性CNS转移中显示出良好的疗效，但奥希替尼在BM和LM中的疗效和安全性尚不确定。

研究设计

一项前瞻性、单臂、双队列（BM 队列，n = 40；LM 队列，n = 40） II 期研究，评估 160 mg 奥希替尼对先前 EGFR-TKI 治疗的阳性进展-伴有 BM 或 LM 的小细胞肺癌。患者每天接受奥希替尼治疗，为期 28 天，直至客观或临床疾病进展和不可接受的不良事件发生。

主要终点是 BM 队列中的总反应率 (ORR) 和 LM 队列中的总生存期 (OS)。次要终点是疾病控制率 (DCR)、中枢神经系统进展时间、无进展生存期 (PFS) 和 OS，以及 BM 队列中的不良事件。

BM 队列中位随访时间为 10.1 个月，颅内 ORR 为 55.0%，DCR 为 77.5%；LM 队列的中位随访时间为 9.6 个月，颅内 DCR 为 92.5%，完全缓解 (CR) 率为 12.5%

在 BM 队列中，mPFS 为 7.6 个月（95% CI 5.0-16.6），mOS 为 16.9 个月（95% CI7.9 - 未达到）

在 LM 队列中，mPFS 为 8.0 个月（95% CI 7.2 - 未达到），mOS 为 13.3 个月（95% CI 9.1 -还没到）

BM 队列（n=18，P=0.39） 和 LM 队列），无论之前是否接受过靶向药物治疗（包括 80 mg 奥希替尼或其他第三代 EGFR-TKI）（n=17， P=0.85） 患者的 PFS 无显着差异

在 BM 队列中，既往接受过放射治疗 (RT) 的患者的 mPFS 明显优于未接受过放疗的患者（13.8 个月（95% CI 7.3 – 未达到）vs 5.4 个月（95% CI 2.7–16.3), p=0.04）；但未观察到显着差异在 LM 组中 (p=0.56）

大多数不良事件仅限于 1-2 级，并且患者可以耐受。常见的不良事件包括食欲下降、腹泻和甲沟炎。最常见的≥3 级不良事件是体重减轻（BM：3%，LM：8%）

讨论

本研究中的两个队列均达到预定的主要终点（BM 队列的 ORR 为 55.0%，高于 H1 的 30.0%；mOS 为 10.0%在 LM 队列中）。@3.3 个月，比 H1 中的 5.0 个月长）

由于血脑屏障可防止药物从血液进入大脑，因此中枢神经系统可以免受大多数药物的影响。过去曾研究过各种全身疗法，包括高剂量或脉冲剂量的 EGFR-TKI，用于治疗 CNS 病变，但由于患者不能耐受，这些疗法并未显示出足够的临床益处。AURA 研究表明，奥希替尼显着提高了 CNS 反应率。奥希替尼突出的中枢神经系统功效被认为是由于其比其他 EGFR-TKI 更高的血脑屏障穿透率。这项研究也证实了类似的结果。结果：在 BM 和 LM 队列中均观察到奥希替尼的 CNS 疗效。综上所述，

软脑膜转移 (LM) 的特征是肿瘤细胞扩散到脑脊液 (CSF)、软脑膜和蛛网膜下腔。因此，可以假设LM的临床反应对药物的CSF浓度更敏感。本研究结果为支持双剂量奥希替尼治疗 LM 的疗效提供了更有利的证据，研究结果与以往研究一致 [7]。在本研究中，LM 队列的 mPFS 为 8.0 个月，OS 为 13.3 个月，考虑到 LM 患者的不良预后，这足以令人震惊。此外，考虑到 LM 队列中 42.5% 的患者接受过 EGFR 靶向药物治疗，可以假设，无论患者以前的治疗史如何，大剂量奥希替尼都可以为患者提供缓解和生存。带来更多好处。此外，既往接受过EGFR靶向药物治疗的患者与未接受过治疗的患者的PFS无显着差异。在接受 80 mg 奥希替尼治疗时出现 LM 的 8 名患者中，6 名患者最终接受了奥希替尼治疗。然而，AURA 研究中 LM 患者的临床前药代动力学、药效学建模和回顾性分析表明，奥希替尼 80 mg 有望在超过 50% 的患者中提供足够的药物暴露，以达到无软脑膜病变状态，最大程度抑制肿瘤生长[8]。所以，

分析结论

奥希替尼对既往EGFR-TKI治疗后发生CNS转移的突变阳性晚期患者具有良好的ORR和生存获益，患者对该药安全、耐受。