瑞戈非尼与贝伐珠单抗哪个好 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期在芝加哥开幕

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会如期在芝加哥开幕。在本次年会上，免疫治疗仍是热点中的热点。微卫星稳定型（MSS）结肠癌的治疗一直是一个难题。本次会议上，来自日本的一项瑞戈非尼联合纳武单抗的Ib期研究为这群人带来了惊人的疗效。

中山大学附属肿瘤医院结直肠科主任医师、副主任医师、中国临床肿瘤学会副秘书长兼常务理事陈功教授； 2015-2017年ASCO学术委员会委员； CSCO青年专家委员会第一届主席；中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员； CSCO大肠癌委员会常务委员会委员； CSCO结直肠癌指南专家组秘书和作者； CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员；中国医师协会结直肠外科医生分会常务委员；广东省大肠癌专业委员会常务委员；

何必抱怨羌笛，春风不透玉门关

自2011年以来，免疫疗法的研究如火如荼，但春风未过，免疫疗法的春风也从未吹过胃肠肿瘤。直到 2015 年，霍普金斯的医生第一次发现微卫星高度并不高。这种特殊基因型的稳定（MSI-H）患者可受益于PD-1单克隆抗体，为胃肠道肿瘤免疫治疗的春天打开了大门，但仅适用于MSI-H。非常小众的人群。时至今日，这一困境仍未解决。 MSI是免疫治疗的优势群体，MSS是弱势群体，即所谓的热肿瘤和冷肿瘤。由于MSI-H的自然基因突变导致大量新抗原的产生，我们身体的免疫系统始终处于燃烧状态，免疫原性特别活跃，所以这一人群自然对免疫治疗有效。

其实从2015年到现在，大家也见证了无论是PD-1 mAb还是PD-1 mAb联合CTLA-4 mAb，在整个MSI-H肿瘤领域的线都向先进一线甚至术前新辅助，只要MSI-H患者已经成功，并且FDA已经批准了所有MSI-H实体瘤免疫治疗的泛肿瘤适应症。但反过来说，对于MSS型肿瘤，目前还没有找到突破口。事实上，目前整个肿瘤领域都在讨论如何将冷瘤转为热瘤，而在大肠癌中，则是如何将MSS的冷瘤转为MSI-H的热瘤。之前的许多尝试都以失败告终。刚刚在 ASCO 会议上公布的瑞戈非尼联合纳武单抗的研究，带来了非常惊人的效果。下面我将简要介绍一下本研究的基本概况。

瑞戈非尼逆转成功，冷瘤变热瘤

陈功教授：这项研究包括两个队列，一个是晚期胃癌，另一个是晚期结直肠癌。他们都是标准治疗失败的患者，其中大多数在三线治疗后失败。共有50名患者入组，包括胃癌和结直肠癌。各25例。治疗方案是瑞戈非尼联合纳武利尤单抗。瑞戈非尼使用两种剂量水平，一种是80mg，一种是，基本上各占50%，大多数患者不能承受。剂量，这表明对于东亚患者，80-120毫克的剂量可能更耐受；同时给予3mg/kg的纳武利尤单抗，但每2周一次，与MSI-H结直肠癌每次不同。每3周一次的用法不同。根据本次年会报告的结果，胃癌和肠癌的总体客观缓解率 (ORR) 达到了惊人的 40%。 25 名结直肠癌患者中有一名是 MSI-H。排除这一位患者，所有 MSS 患者的 ORR 仍然达到 33%，远高于以往 MSS 大肠癌的研究数据，完全超出我的预期。 过去，对于MSS结肠癌，如果单独使用PD-1单克隆抗体，无论是派姆单抗还是纳武单抗，缓解率基本为0。2016年，罗氏曾有过一项寄予厚望的研究，该研究结合了PD-L1单克隆抗体联合MEK抑制剂用于MSS肠癌患者的后线治疗，并在一项小型II期研究中取得了可喜的疗效，ORR为18% 然而，随后的III期研究未能复制二期研究的成功，让大家从希望跌入沉默，甚至失望。 MSS结肠癌的治疗从未突破。

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的研究着实令人惊讶。 MSS大肠癌33%的ORR确实是一个非常大的突破。我个人对这个计划寄予厚望。我认为 可能很快就会被用来做很多相关的研究。我们中心正在进行一项瑞戈非尼联合PD-1单克隆抗体的研究。回顾过去两年，瑞戈非尼给了我们很多惊喜，包括2018年日本的这项非常火爆的研究。仅仅通过改变瑞戈非尼和EGFR单克隆抗体西妥昔单抗的给药顺序，就产生了不同的疗效。认为该研究成功的潜在机制是瑞戈非尼靶向的三个亚型。通过阻断 2、3，可以改变以下许多分子机制，从而逆转对 EGFR 的耐药性。罗氏做了另一项研究，希望通过贝伐单抗联合PD-1单克隆抗体来逆转耐药，因为抗血管生成一直被认为是逆转免疫治疗耐药的潜在方法。结果，贝伐单抗联盟被证明是失败的。贝伐单抗主要阻断VEGF，而同样具有抗血管生成作用的瑞戈非尼可以阻断三个靶点，特别是阻断效果好，靶点更完整，尤其是现在我们发现该药也可能抑制通道。在抗血管生成作用的基础上，通过阻断通道抑制肿瘤免疫相关巨噬细胞，可能会出现一系列我们尚不知晓的免疫相关机制。 ，从而逆转抗肿瘤免疫活性。免疫机制非常复杂。 MSS肿瘤治疗为何难有突破？烈平老师说，MSS型肠癌免疫治疗能否成功，完全取决于我们的基础研究能否突破。我们希望找到更多的基础研究文章来支持瑞戈非尼背后发生的作用机制。今年是肠癌免疫治疗研究的小年，但从研究结果来看，瑞戈非尼联合PD-1单克隆抗体可能是这小年里的一个闪亮希望。

二期数据惊人，三期更有希望

陈功教授：研究结果令人惊讶。瑞戈非尼联合纳武单抗在MSS晚期结直肠癌的终线治疗中可以创造33%的ORR，这是一个非常大的突破。未来，我们希望这项研究可以扩展到大规模的II期和III期，重复I期的阳性结果，证明瑞戈非尼可以逆转PD-1单克隆抗体的耐药性。对于绝望的 MSS 患者来说，情况确实如此。是一个巨大的福音。瑞格非尼联合纳武利尤单抗的研究不仅成功探索了瑞格非尼的最佳剂量，还发现了预测疾病进展的生物标志物。未来的研究将以此为基础筛选最受益的人群。将更有可能成功，我们对此充满期待。

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研究背景

调节性 T 细胞 (Treg) 或肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 等免疫抑制细胞可能与抗 PD-1/PD-L1 抑制剂（A-PD1) 疗法）的耐药性有关。 是一种有效的血管生成和致癌激酶抑制剂，可以减少肿瘤模型中的 TAM。在小鼠模型中，瑞戈非尼联合A-PD1显示出显着的肿瘤生长抑制作用，优于单独治疗。

研究方法

该研究招募了先前接受过治疗的晚期 GC 和 CRC 患者。在剂量递增阶段和队列扩展阶段评估了 + 的最大耐受剂量 (MTD)，以进一步确定安全性和有效性。瑞戈非尼 80-160 mg 每天一次，3 周休息 1 周，纳武单抗 3 mg/kg 每 2 周静脉注射一次。主要研究终点是第 1 周期（4 周）内的剂量限制毒性（DLT），以评估 MTD 和推荐剂量。

研究结果

截至 2018 年 10 月共招募了 50 名患者（25 名 GC，25 名 CRC），先前治疗线的中位数为 3（2~8)。在剂量递增队列中，观察到瑞替尼在 80 mg 或 120 mg 剂量下未观察到 160 mg 瑞戈非尼的三个 DLT，包括 3 级皮疹、结肠穿孔和蛋白尿。在 120 mg 剂量扩展队列中，毒性，剂量减少至 80 mg，普通级≥3 项与治疗相关的不良事件 (>5%) 为皮疹 (12%)、手足皮肤反应 (10%)、蛋白尿 (12%) 和高血压 (4%)。

中位治疗时间6.1个月，20例（40%）患者观察到客观治疗反应，11例MSS GC，8例MSS CRC，1例MSI-H CRC，客观缓解率(ORR) 为 44% 的 GC 和 33% 的 MSS CRC。之前接受过 A-PD1 治疗的 7 名 GC 患者中有 3 名获得了部分缓解 (PR)。

所有患者的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 6.3 个月，CRC 和 GC 分别为 6.3 个月和 5.8 个月。当对治疗有反应时，肿瘤样本的比例降低。

结论

瑞戈非尼 80 mg 联合 具有可控的安全性，并且在 MSS GC 和 CRC 患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。这将是未来研究中的首选剂量。有益的临床标志物。以上结果有待进一步研究验证。