瑞戈非尼80mg联合纳武利尤单抗安全性可控的未来研究

瑞戈非尼 80 mg 联合 具有可控的安全性，并且在 MSS GC 和 CRC 患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。这将是未来研究中的首选剂量。有益的临床标志物。以上结果有待进一步研究验证。

陈功教授：从2011年开始，免疫疗法的研究就如火如荼，但春风还没有过门，免疫疗法的春风一直吹不破胃肠肿瘤，直到第一次发现霍普金斯医生2015年。特殊基因型微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者可以受益于PD-1单克隆抗体，为胃肠道肿瘤免疫治疗的春天打开了大门，但它只适用于MSI-H这个非常利基人群。时至今日，这一困境仍未解决。 MSI是免疫治疗的优势群体，MSS是弱势群体，即所谓的热肿瘤和冷肿瘤。由于MSI-H的自然基因突变导致大量新抗原的产生，我们身体的免疫系统始终处于燃烧状态，免疫原性特别活跃，所以这一人群自然对免疫治疗有效。

其实从2015年到现在，大家也见证了无论是PD-1 mAb还是PD-1 mAb联合CTLA-4 mAb，在整个MSI-H肿瘤领域的线都向先进一线甚至术前新辅助，只要MSI-H患者已经成功，并且FDA已经批准了所有MSI-H实体瘤免疫治疗的泛肿瘤适应症。但反过来说，对于MSS型肿瘤，目前还没有找到突破口。事实上，目前整个肿瘤领域都在讨论如何将冷瘤转为热瘤，而在大肠癌中，则是如何将MSS的冷瘤转为MSI-H的热瘤。之前的许多尝试都以失败告终。刚刚在 ASCO 会议上公布的瑞戈非尼联合纳武单抗的研究，带来了非常惊人的效果。下面我将简要介绍一下本研究的基本概况。

瑞戈非尼逆转成功，冷瘤变热瘤

陈功教授：这项研究包括两个队列，一个是晚期胃癌，另一个是晚期结直肠癌。他们都是标准治疗失败的患者，其中大多数在三线治疗后失败。共有50名患者入组，包括胃癌和结直肠癌。各25例。治疗方案是瑞戈非尼联合纳武利尤单抗。瑞戈非尼使用两种剂量水平，一种是80mg，另一种基本是50%，这是大多数患者无法承受的剂量。这提示我们，对于东亚患者来说，80~的剂量可能更能耐受；同时给予3mg/kg的纳武利尤单抗，但每2周一次，与MSI-H大肠癌每3周一次的用法不同。根据本次年会报告的结果，胃癌和肠癌的总体客观缓解率 (ORR) 达到了惊人的 40%。 25 名结直肠癌患者中有一名是 MSI-H。排除这一位患者，所有 MSS 患者的 ORR 仍然达到 33%，远高于以往 MSS 大肠癌的研究数据，完全超出我的预期。 过去，对于MSS结肠癌，如果单独使用PD-1单克隆抗体，无论是派姆单抗还是纳武单抗，缓解率基本为0。2016年，罗氏曾有过一项寄予厚望的研究，该研究结合了PD-L1单克隆抗体联合MEK抑制剂用于MSS肠癌患者的后线治疗，并在一项小型II期研究中取得了可喜的疗效，ORR为18% 然而，随后的III期研究未能复制二期研究的成功，让大家从希望跌入沉默，甚至失望。 MSS结肠癌的治疗从未突破。

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的研究着实令人惊讶。 MSS大肠癌33%的ORR确实是一个非常大的突破。我个人对这个计划寄予厚望。我认为 可能很快就会被用来做很多相关的研究。我们中心正在进行一项瑞戈非尼联合PD-1单克隆抗体的研究。回顾过去两年，瑞戈非尼给了我们很多惊喜，包括2018年日本的这项非常火爆的研究。仅仅通过改变瑞戈非尼和EGFR单克隆抗体西妥昔单抗的给药顺序，就产生了不同的疗效。认为该研究成功的潜在机制是瑞戈非尼靶向的三个亚型。通过阻断 2、3，可以改变以下许多分子机制，从而逆转对 EGFR 的耐药性。罗氏做了另一项研究，希望通过贝伐单抗联合PD-1单克隆抗体来逆转耐药，因为抗血管生成一直被认为是逆转免疫治疗耐药的潜在方法。结果，贝伐单抗联盟被证明是失败的。贝伐单抗主要阻断VEGF，而同样具有抗血管生成作用的瑞戈非尼可以阻断三个靶点，特别是阻断效果好，靶点更完整，尤其是现在发现该药也可能抑制通道。在抗血管生成作用的基础上，通过阻断通道抑制肿瘤免疫相关巨噬细胞，可能会出现一系列我们尚不知晓的免疫相关机制。 ，从而逆转抗肿瘤免疫活性。免疫机制非常复杂。 MSS肿瘤治疗为何难有突破？烈平老师说，MSS型肠癌免疫治疗能否成功，完全取决于我们的基础研究能否突破。我们希望找到更多的基础研究文章来支持瑞戈非尼背后发生的作用机制。今年是肠癌免疫治疗研究的小年，但从研究结果来看，瑞戈非尼联合PD-1单克隆抗体可能是这小年里的一个闪亮希望。

二期数据惊人，三期更有希望