肺癌的发病率居于恶性肿瘤首位，但它的临床研究从何而来？

肺癌发病率居恶性肿瘤之首。我国40%以上的患者是EGFR基因突变患者。对于EGFR敏感突变的患者，在第一代/第二代EGFR-TKI靶向药物治疗约1年后会出现耐药和疾病进展，其中一半以上是由突变引起的。与第一代/第二代EGFR TKI相比，第三代EGFR TKI奥希替尼和阿美替尼能够克服第一/二代EGFR TKI引起的耐药突变，为患者带来更长的无进展生存期（PFS）。 ) 和生存益处 (OS)，但选择哪种药物困扰着患者及其家人。本文在阿美替尼研究结果发表之际，简要分析了这两种药物临床研究的设计、结果和安全性。为了给大家带来参考。山东第一医科大学附属肿瘤医院放射科孟祥娇

2022-5-21 美国临床肿瘤学杂志（JCO）发表研究成果，阿美替尼是豪森制药自主研发的首个药物。第三代EGFR-TKI于2020年3月成功上市，用于治疗既往EGFR-TKI治疗疾病进展后EGFR突变阳性患者；此后，基于研究疗效数据，2021年12月26日，阿美公司NMPA正式批准替尼用于一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21()突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者.

随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究 - 在中国大陆 53 个研究中心评估阿美替尼与吉非替尼作为局部晚期或转移性疾病一线治疗的疗效和安全性。

目前，奥希替尼（阿斯利康）已在全球获批用于非小细胞肺癌的一线治疗。本文比较了两项相关研究。

一、功效比较

1.无进展生存期（即从开始治疗到疾病复发或转移的时间）：

在已发表的临床研究一线研究数据中，阿美替尼入组患者均为中国人群，无进展生存期（mPFS）达到19.3个月，而吉非替尼的mPFS为对照组9.9个月，疾病进展风险显着降低54%，提示阿美替尼可改善PFS。

奥希替尼全球临床研究mPFS达到18.9个月，对照组mPFS为10.2个月。

奥希替尼中国队列临床研究的mPFS达到17.8个月，对照组的mPFS为9.8个月。

注：无进展生存期和中位生存期反映中位时间人群定义略有不同，同时有阳性结果，但研究A的对照组比研究B的实验组长，所以不是只有中值，但 HR 值和 P 值（反映整个曲线和整个研究人群）。 HR值和P值越小，收益越显着）。

2.客观反应率

主要反映用药后肿瘤退缩的程度，客观缓解率包括肿瘤完全消失和部分缓解（最大直径缩小30%以上）。阿美替尼有效率73.8%，奥希替尼

3.脑转移亚组

EGFR突变阳性患者脑转移的概率较高，因此肺癌的整体管理需要重点关注脑转移。 EGFR靶向药物最好有更好的进入大脑的能力，以更好地控制脑转移。与第一代EGFR-TKI相比，第三代EGFR-TKI能更好地穿透血脑屏障进入大脑。

在阿美替尼研究中使用脑转移作为分层因素在一定程度上有助于提高脑转移亚组分析的可靠性，但在统计中需要考虑更多因素。

研究中脑转移患者占19%，对于这些患者，奥希替尼的中位PFS为15.2个月，疾病进展风险降低53%，研究，奥希替尼中国脑转移患者与吉非替尼相比无统计学差异；研究均为中国人，26.2% 的患者出现脑转移，阿美替尼组的 PFS 为 15.3 个月，疾病进展风险降低了 62%。 HR值反映了整个人群的受益情况，HR值小表示受益较大。

二、实验设计比较

1.@ > 设计方面： ，研究均为随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究，评估第三代 TKI 与第一代 TKI 一线治疗的疗效和安全性局部晚期或转移性疾病。不同的是，临床试验纳入的患者是全球性的，包括高加索人群、亚洲人群等人群，而研究患者均为中国人群。

2.研究终点：以PFS为主要终点，次要终点为生存获益（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤反应程度()、安全性。

3.分层因素：由于该研究是一项全球性研究，该研究使用突变状态（/）和种族作为分层因素。纳入研究的所有患者均为中国患者，突变状态（/）为分层因素；设置了两个分层因素：突变状态（/）和脑转移（有VS无）。

三、安全方面

靶向治疗需要长期用药，因此需要注意药物的安全性和耐受性。总体而言，第三代EGFR TKI的不良反应发生率远低于一、二代EGFR TKI，尤其是皮疹和腹泻。阿美替尼的不良反应与奥希替尼有些不同：阿美替尼治疗引起的腹泻发生率为16.4%，≥3级腹泻发生率为1.4% 接受奥希替尼治疗的患者中有 60% 发生腹泻，3% 发生 3 级以上腹泻。阿美替尼治疗皮疹发生率为23.4%，无≥3级皮疹，而奥希替尼治疗皮疹发生率为59%，有1级≥3皮疹%。

阿美替尼治疗期间间质性肺病发生率为0.9%，无≥3级；奥希替尼治疗期间间质性肺病的发生率约为 4 %。奥希替尼组肝酶升高的发生率（约 6%）低于阿美替尼组（约 12%），但≥3 级肝酶升高的发生率相似（约 1%）。在不良反应的评价中，不同研究者的判断略有不同，实验室检查较为客观，但对腹泻、皮疹分级的判断有时有研究者的监督因素。

目前，阿美替尼和奥希替尼均已获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对EGFR敏感突变患者一线治疗的I类推荐（最高推荐）。

特别提醒：临床研究有严格的入组和筛选过程，不同于现实世界的应用。不同的临床试验在入组人群中存在一定差异，结果不能直接比较。我先解释一下阿美替尼，因为阿美替尼的数据刚刚发表，而奥希替尼已经在临床上应用了很长时间，而且都是非常好的第三代药物。选择药物时，需评估患者体质，是否有用药禁忌，并结合家庭经济条件与主管医师商议。