临床医生如何制定mCRC患者的整体治疗策略及靶向治疗

2017年10月27-29日，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会第二届年会在湖北武汉成功召开，肿瘤靶向治疗工作如火如荼，而且它的进步日新月异。本次会议特邀国内著名肿瘤学基础和临床专家，就相关领域的最新进展进行精彩的专题报告，深入探讨前沿理论和热点问题。肿瘤资讯荣幸地邀请到张克良教授、袁莹教授、曾山教授、张涛教授、尹贤丽教授、刘莹教授等教授就转移性结直肠癌的整体治疗策略及靶向治疗相关热点问题发表评论。详情见下文。

肿瘤信息：转移性结直肠癌（mCRC）整个治疗过程中，各种药物充分暴露，患者生存获益最长。从这个角度来看，临床医生应该如何制定mCRC患者的整体治疗策略？

张克良教授（湖北省肿瘤医院）：大肠癌常用治疗药物有5-FU、CPT-11、奥沙利铂、西妥昔单抗、贝伐单抗等，如何合理调配和充分利用以上药物能最大限度地造福患者吗？这需要临床医生制定有效的整体治疗策略。对于不同的患者，首选的药物是不同的，并且在整个治疗过程中尽可能使所有药物都充分暴露。例如，在野生型左结肠患者中，可选择西妥昔单抗联合化疗作为一线治疗。当然，对于外科医生来说，考虑是不是晚期一线治疗还是维持治疗，出发点是药物如何帮助手术。对于有肝转移的结肠癌患者，如何设计化疗方案有利于手术，实现R0切除。围手术期转化疗法，在缩小肿瘤后，将原本可以虫蛀的病人变成可切除的。同时，我们也希望术后患者有最好的治疗方案，最大程度的保护患者的肝脏系统，从而提高术后患者的生活质量。

西妥昔单抗主要针对肿瘤细胞，而贝伐单抗通过改变肿瘤微环境来控制肿瘤。对于野生型患者，西妥昔单抗联合化疗应在一线使用，然后在二线使用。贝伐单抗通过全面管理，最大限度地提高患者的生存获益。

肿瘤信息：结直肠癌原发部位的临床意义是什么？

袁莹教授（浙江大学第二附属医院）：“原发肿瘤部位”是近年来结直肠癌的热点，其临床意义有二：

一是预后的提示价值。根据目前国际大样本数据，右结肠癌的预后比左结肠癌差，且右结肠癌的预后随着晚期更显着。但这是治疗中的一个混杂因素。由于右侧结肠癌的dMMR和BRAF突变较多，随着抗PD-1/PD-L1药物和BRAF抑制剂的广泛临床应用，右侧结肠癌的预后将在几年后得到进一步改善。

第二，原发肿瘤的位置对临床用药有促进作用。在靶向治疗领域，右半结肠癌中KRAS基因和BRAF基因的突变率高于左半部分。药物的作用也不同。目前，晚期结直肠癌最常用的靶向药物是西妥昔单抗和贝伐单抗。就个人经验而言，如果以转化治疗为目的，无论原发肿瘤位于左结肠还是右结肠。 ，我还是会考虑西妥昔单抗联合化疗，因为这种联合方案在转化治疗中有很好的反应率，可以带来更高的R0切除率，此外西妥昔单抗还应该考虑到围手术期mAbs的方便性。

对于无法切除的晚期转移患者，姑息治疗是延长其生存期的唯一选择。这时候对于原发肿瘤位于左结肠的患者，我会选择西妥昔单抗联合化疗。尽可能延长其生存时间。对于原发肿瘤位于右结肠的患者，我更倾向于贝伐单抗联合化疗。在二线、三线甚至后线治疗中，仍应考虑西妥昔单抗可能带来的益处。

肿瘤资讯：左半野生型mCRC如何选择一线治疗？

曾山教授（中南大学湘雅大学医院）：从其分子机制和解剖位置来看，左右结肠需要根据两种不同的肿瘤进行不同的治疗。对于 FIRE-3 和/或完全确诊的原发性肿瘤位于野生型左半部分的患者，西妥昔单抗联合化疗可以达到比贝伐单抗联合化疗更长的中位生存时间和更低的死亡风险，对于全野生型患者左结肠型，西妥昔单抗具有明确的一线治疗地位，已被纳入多个指南和共识，包括NCCN、ESMO指南和国内专家共识。西妥昔单抗作为野生型患者一线治疗的现状。

肿瘤资讯：右侧RAS野生型mCRC应如何选择一线治疗？

张涛教授（华中科技大学附属协和医院）：从原发肿瘤部位来看，右结肠预后较差。 Ras野生型右结肠患者的治疗选择应根据靶点而定。今年，ASCO 发表了一项研究，分析了 FIRE-3 研究中右侧结肠的早期肿瘤消退和缓解。结果显示，右半部分野生型患者应用西妥昔单抗联合化疗可降低早期肿瘤消退比例和缓解率。深度反应比例增加约10%，深度反应比例增加约8%。虽然没有统计学差异，但客观数据反映了西妥昔单抗的获益趋势。因此，对于右半野生型，虽然目前推荐化疗联合贝伐单抗，但化疗联合西妥昔单抗也是不错的选择。

对于右半侧变异的患者，治疗的目的是控制病情或延长生命。许多研究的数据表明，化疗联合贝伐单抗具有更长的生存时间益处。因此，出于疾病控制的目的，贝伐单抗是首选。

肿瘤资讯：大肠癌领域的靶向药物抗VEGF单克隆抗体和抗EGFR单克隆抗体的作用机制有何不同？

尹贤利教授（湖南省肿瘤医院）：贝伐单抗的作用机制主要是抗血管生成，而西妥昔单抗主要作用于正常细胞或肿瘤细胞表面的EGFR，使EGFR不能正常与其配体结合，阻断细胞内信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡和抗转移，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，西妥昔单抗靶点更精准。

在临床选择方面，有证据表明，对于Ras野生型患者，尤其是晚期左结肠癌，应用西妥昔单抗可以达到最大的抗肿瘤效果，并获得3年以上的总生存期。

肿瘤信息：anti-VEGF mAb 和 anti-EGFR mAb 的给药顺序是否会影响疗效？从作用机制如何解释？

刘颖教授（河南省肿瘤医院）：抗EGFR治疗和抗EGFR药物的先后顺序是近年来的热门话题。以前的研究和研究表明，Ras 野生型患者接受了贝伐单抗一线治疗。疾病进展后，一组继续使用贝伐单抗跨线治疗，另一组转为抗EGFR治疗。抗西妥昔单抗，或帕尼单抗，患者从抗EGFR治疗中并没有显着的生存获益，而且数据甚至比贝伐单抗的持续交叉线治疗更短，虽然组间没有统计学差异，但存在差异，但临床医生受此影响，可能认为一线使用抗EGFR治疗和二线转用抗EGFR治疗会导致后线抗EGFR治疗的疗效下降。

因此，除了一线治疗外，后线用药的先后顺序也可能最终导致生存率的差异。研究发现，对于Ras野生型患者，如果使用一线抗EGFR治疗，二线换用贝伐单抗比一线使用贝伐单抗和二线西妥昔单抗具有更显着的生存获益基础研究表明，如果肿瘤细胞对抗EGFR治疗产生耐药性，就会出现随后的高表达。在这些耐药细胞中添加抗药，将再次显示出更好的疗效，并逆转对抗EGFR药物的耐药性。因此，anti-EGFR和anti-在转移性结肠癌治疗中的顺序需要进一步探索。只有充分发挥每种药物的作用，患者才能最终受益于最大的生存期。