奥希替尼第三代靶向药物，再吃第一代靶向药还能管用吗？

我们遇到过很多这样的实际案例：一位患者在使用奥希替尼（）后出现耐药性，并进行了基因检测。发现患者EGFR基因第19外显子有缺失突变，但没有突变，基因检测报告建议患者使用一代靶向药物。

很多人可能会问：第三代靶向药物奥希替尼已经耐药了。吃第一代靶向药还能用吗？

目前美国 NCCN 指南建议奥希替尼直接用于 EGFR 阳性肺癌患者无需检测，许多患者在临床实践中遇到了此类问题。奥希替尼是一种靶向药物，但也存在耐药问题。

耐药后检测到的基因突变的主要结果是什么？是否有相应的治疗措施，第三代药物是否对第一代药物产生耐药性？

围绕这些问题， 为您整理了一篇文章来解释您的问题。

第一代药物和第三代药物的耐药机制不同

第一代EGFR基因阳性突变非小细胞肺癌靶向药物包括吉非替尼（易瑞沙）、罗替尼（特罗凯）、埃克替尼（康玛纳）；第二代靶向药物包括阿法替尼和达克替尼；第三代靶向药物是奥希替尼（）。

一些科学家在体外研究了第一代和第三代药物的耐药性，即体外培养表达人EGFR突变的癌细胞，然后使用第一代药物易瑞沙和第三代药物分别为氧。看看对应的耐药基因突变是什么。

如下图所示：

我们可以看到，体外培养的癌细胞携带着对靶向药物敏感的细胞。 EGFR基因或突变，如果使用易瑞沙，即EGFR靶向的第一代靶向药物，产生的耐药突变是EGFR基因的位点，如果使用第三代药物奥希替尼，产生的耐药基因主要是突变，需要注意的是没有突变。

因为奥希替尼本身抑制生产，如果之前不使用易瑞沙，就会受到刺激，所以使用奥希替尼不会导致癌细胞进化突变。

如上图所示，如果患者最初使用第一代靶向药物易瑞沙或特罗凯，患者会发生继发性耐药基因突变，然后再使用第三代靶向药物奥希替尼，这将出现在耐药突变的基础上。虽然细胞学检测证实（布加替尼）与 EGFR 蛋白药物 联用是可以控制的。但该药物策略尚未进入临床阶段，药物可获得性和用药剂量存在一定的不确定性。最好不要用奥希替尼强行进入这一步。

如果先用奥希替尼，患者耐药的突变可能是突变。这时候如果用二代药阿法替尼或者一代药，在或突变的基础上会出现一个突变，以后有可能继续用特瑞莎。综上所述，不同EGFR靶向药物使用后，诱导的耐药基因突变存在差异。

奥希替尼在肺癌一线治疗中的基因突变是什么？

目前，在EGFR阳性肺癌患者中使用奥希替尼的方法有两种：

第一种：疾病确诊后，明确是EGFR基因的敏感突变，那么第一种使用的药物就是奥希替尼，一线治疗就叫奥希替尼。

第二类：确定为EGFR基因敏感突变肺癌后，首次使用第一代靶向药物或第二代靶向药物。当稍后检测到阳性突变时，将再次使用它。使用奥希替尼，一种称为奥希替尼的二线治疗药物。

关于奥希替尼耐药的最新研究成果，特别是奥希替尼一线使用后会出现哪些耐药突变？

2018 年欧洲肿瘤学年会的一份报告给出了线索​​：

如上图，91例EGFR阳性肺癌患者，一线使用奥希替尼后，对这些患者的耐药原因进行分子检测，发现主要是EGFR基因突变（7%）、MET基因扩增（15%）、突变（7%）、HER2基因扩增（2%）、ALK基因融合突变（1%）、BRAF基因突变（3%）、KRAS突变（3 %)。

请注意：没有证据表明一线奥希替尼患者会获得 EGFR 基因突变。奥希替尼本身是抑制性的，所以一线使用奥希替尼后的耐药机制不会有这种突变。

上图是一个比较明显的比例，即奥希替尼一线治疗肺癌患者的主要耐药基因突变是MET基因扩增，等等。但基因突变频率不是很高。这与奥希替尼的二线使用有些不同。

如上图所示，一线使用奥希替尼的耐药机制比二线使用奥希替尼简单。而且研究发现，无论是一线使用还是二线使用都会产生一些常见的基因突变，比如突变、MET基因扩增等。二线奥希替尼可能有小细胞肺癌转化和肺鳞状细胞癌的可能。细胞癌转化。目前尚无一线使用奥希替尼引起肺癌亚型转化的报道。

奥希替尼一线治疗出现耐药怎么办？

2018年10月欧洲肿瘤学年会上报道了一线奥希替尼耐药的分子机制。但是，按照循证医学的理念和逻辑，在一线奥希替尼之后使用其他靶向药物临床专家推荐治疗。

如上图，这是吴一龙教授发表的一篇综述报告。如果患者在一线使用对奥希替尼耐药，通过相应的基因检测，如MET基因扩增鉴定耐药基因突变，则可使用其他靶向药物进行控制。如果只是耐药基因突变，患者可以使用标准的TKI药物，即第一代靶向药物易瑞沙和特罗凯。如果患者在另一代靶向药物中再次出现，可以再次使用奥希替尼治疗。

最后我们为大家总结一下：

奥希替尼一线使用与二线及以后使用奥希替尼有一些相同和不同的耐药基因突变。但需要注意的是，EGFR基因的突变不会出现在奥希替尼一线使用中，这也是为什么未来可以使用一代靶向药物的原因。一线奥希替尼耐药常见的突变包括MET基因扩增、突变等，耐药后的治疗策略需要根据相应的耐药基因突变情况，采用相应的靶向药物进行控制。

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