联合具有免疫调节作用的抗肿瘤单抗治疗可接受结果显示单抗

将抗肿瘤药物与免疫调节作用相结合，提高pMMR或MSS CRC的免疫原性，增加免疫检查点抑制剂的作用，是一个值得探索的研究方向。经治疗的肝转移结直肠癌切除标本显示，三药方案增加了 pMMR 或 MSS CRC 的免疫原性，贝伐单抗增强了 CD8 T 淋巴细胞的启动、激活和瘤内浸润，1b 期研究显示 + 贝伐单抗的安全性可接受+ 阿特珠单抗。因此，进行了一项研究，以评估一线加贝伐单抗加阿特珠单抗在先前未治疗的转移性 CRC 中的益处。现有结果表明该治疗的安全性尚可，疗效值得进一步评价。

摘要

与具有免疫调节作用的抗肿瘤药物联用，提高pMMR或MSS CRC的免疫原性，增加免疫检查点的抑制作用是一个值得探索的研究方向。经治疗的肝转移结直肠癌切除标本显示，三药方案增加了 pMMR 或 MSS CRC 的免疫原性，贝伐单抗增强了 CD8 T 淋巴细胞的启动、激活和瘤内浸润，1b 期研究显示 + 贝伐单抗的安全性可接受+ 阿特珠单抗。因此，进行了一项研究，以评估一线加贝伐单抗加阿特珠单抗在先前未治疗的转移性 CRC 中的益处。现有结果表明该治疗的安全性尚可，疗效值得进一步评价。

方法

这是一项多中心、开放标签、随机、对照 2 期研究，研究对象为经组织学证实的、不可切除的、既往未经治疗的转移性 CRC（年龄 18-70，ECOG 0-2；年龄 71-75，ECOG 0）@ >，正常器官功能。根据中心、ECOG、原发肿瘤部位和之前的辅助治疗进行分层。1:2 随机化输注（静脉内/m²伊立替康、85mg/m²奥沙利铂、/m²亚叶酸、/m²氟尿嘧啶，48h 输注）+贝伐单抗（静脉注射 5mg/kg）± 抗（静脉注射）治疗，14 天一个周期，最多 8 个周期，然后用氟尿嘧啶 + 亚叶酸 + 贝伐单抗 ± 维持，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或退出治疗。主要终点是无进展生存期，根据意向治疗原则评估，安全性在接受过至少一剂研究治疗的患者中进行评估。

研究结果

2018 年 11 月 30 日至 2020 年 2 月 26 日，218 名患者被随机分配接受治疗（对照组 73 名，阿特珠单抗组 145 名）。截至 2021 年 8 月 1 日，中位随访时间为 19.9 个月（IQR 17.3-23.9）。中位无进展生存期为 1 3. 组和对照组分别为 1 个月（80% CI12.5-13.8） 和 10）0@>5 个月（10.0-12.0）3@ >(危险比[HR]0）1@>69[80%CI0）1@>56-0）1@>85];p=< @0.012；调整后的 HR0）1@>70[ 80%CI0）1@>57-0）1@>87]；对数秩检验 p=0）1@>018） （图1）。最常见的全因 3-4 级 AE 是中性粒细胞减少症（ 组为 59/142 [42%]，对照组为 26/72 [36%]）、腹泻（21 [15%] 和 9 [13] %]，发热性中性粒细胞减少症（14 [10%] 和 7 [10%]）。 组有 39 名 (27%) 患者，对照组有 19 名 (26%) 患者组 发生严重不良事件，包括 组 2 例 (1%) 治疗相关死亡（急性心肌梗死和支气管肺出血），对照组无。

图 1 意向治疗患者的无进展生存期

讨论

研究表明，将 添加到一线 + 贝伐单抗可能会改善转移性 CRC 的无进展生存期。虽然对数秩检验值不受违反比例风险假设的影响，但这一发现得到了组间 22 个月受限平均生存时间差异的支持。没有发现反应率存在差异，加用 也没有明显的安全问题。

在本研究规划时，免疫检查点抑制剂对 dMMR 肿瘤的益处尚无定论，因此 dMMR 和 pMMR 肿瘤均纳入研究，分层标准不包括 MMR 状态，但组间存在差异dMMR 患者。分布是平衡的，因此可以排除与 MMR 状态相关的混杂效应。目前的临床研究结果支持免疫治疗作为 dMMR 转移性 CRC 的一线治疗，并且正在评估在化疗中添加免疫检查点抑制剂。

该研究中 199 例 pMMR 肿瘤患者的治疗更具临床相关性，该研究达到了主要终点，但临床相关性有限，但鉴于先前治疗的患者接受了 治疗， 结果令人失望齐珠单抗和氟尿嘧啶治疗支持使用更强烈的一线化疗，希望通过增加肿瘤免疫原性来增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。

9X8 研究并未显示一线 + 贝伐单抗 + 纳武单抗治疗可以延长无进展生存期。 9X8与研究的一个重要区别是二药和三药方案，但目前没有足够的证据表明强化治疗对肿瘤微环境的免疫原性影响更大或更有利于抗PD-1/PD -L1 疗法。

9X8的无进展生存曲线和研究表明，实验组中部分pMMR患者的疾病控制有所改善。因此，有必要重点寻找可以预测免疫检查点抑制剂联合一线治疗获益的因素。根据这项研究，TMB 和 IC 很有前景。然而，125 例 pMMR 病例中只有 7 例（6%）具有高 TMB，这突显了 pMMR 转移性 CRC 具有 >10 个突变/Mb 的罕见性并影响了结论。相反，147 个 pMMR 肿瘤中有 47 个（32%）具有较高的 IC，这与高 TMB 相关，虽然这一结果是合理的，但 83% 的高 IC 患者具有低 TMB，导致高 TMB 和高 IC 重叠。病人非常少。值得注意的是，IC 和 TMB 在意向治疗人群中的独立影响已在多变量模型中显示。

综上所述，一线阿特珠单抗+贝伐单抗治疗pMMR转移性结直肠癌是安全的，值得进一步研究。根据本研究结果，未来研究中纳入的患者应进行 TMB 和 IC 筛查。

参考文献

C、D、F 等。加上 with or in of with (): a , open-, , , 2 。 . 2022;-2045(22)-0）0@>doi:10）1@>1016/-2045(22)-1