EGFR不同突变的非小细胞肺癌患者的耐药突变！

该试验的研究作者S博士也评论[5]，与其他EGFR靶向药物相比，奥希替尼的优势主要体现在以下三个方面：

1 奥希替尼对EGFR受体具有高度选择性，因此更安全；2 奥希替尼入脑能力强，可使70-90%的脑转移患者缓解，而脑转移是EGFR突变肺癌患者的通病；3 奥希替尼不仅阻断了 EGFR 的 19 和 21 外显子，还阻断了通路，避免了第一代和第二代靶向药物更常见的耐药突变的出现。

奥希替尼获批一线治疗的意义在于好药应该让更多患者受益。

为什么奥希替尼耐药？

由于对不同EGFR突变的作用不同，耐药机制也不同。

根据研究 [4] 和调查耐药机制的研究 [6]，对于未经治疗的 EGFR 突变 (/) 非小细胞肺癌：

一线EGFR靶向药物的耐药机制主要是获得性突变（47%）、MET扩增（4%）和HER2扩增（2%）；

奥希替尼一线使用的常见耐药机制包括 MET 扩增（15%）、EGFR 突变（7%）和 HER2 扩增、RAS 突变（2-7%）和奥希替尼耐药机制。未发现获得性突变；

奥希替尼二线使用的主要耐药突变是获得性EGFR耐药突变、MET和HER2扩增以及小细胞转化。

可以看出，无论奥希替尼一线还是二线治疗，比较常见的耐药机制是MET扩增（15%）和突变（7%）。

如何应对奥希替尼耐药？

由于奥希替尼的主要耐药机制是MET扩增和突变，因此克服耐药性的研究主要集中在这两个方面。

MET扩增

奥希替尼与 MET 抑制剂联合使用：

根据该试验两个扩展队列的研究数据[7]，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，使用奥希替尼后出现MET扩增的耐药突变，以及奥希替尼与MET联用抑制剂使患者能够获得临床结果。舒适。抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。该研究结果在 2019 年美国癌症研究协会年会上公布。

奥希替尼与 MET 抑制剂克唑替尼联合使用：

每个人都熟悉药物克唑替尼。该药物被批准用于 ALK 和 ROS1 阳性肺癌。事实上，克唑替尼也可以靶向c-MET[8]。

已有报道[9]，奥希替尼联合克唑替尼可使EGFR突变和获得性MET扩增耐药的患者达到部分缓解，疾病无进展生存期超过6个月。

突变

已有报道[10]，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，奥希替尼一线治疗对突变患者有效，第一代靶向药物厄洛替尼。因此，在奥希替尼一线治疗耐药后，使用第一代或第二代也可能是一个很好的治疗策略。当然，这需要进一步的大型研究来证实。

此外，一项早期试验 [11] 表明，针对 cMET 和 EGFR 的新型双特异性抗体药物 JNJ-372 在突变和 MET 扩增的患者中也显示出疗效。在接受第三代靶向药物治疗的47例非小细胞肺癌患者中，10例患者部分缓解，抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。包括 6 名突变患者和 1 名 cMET 扩增患者。该研究结果已在 2019 年 ASCO 大会上报告。

对奥希替尼一线治疗耐药的试验正在进行中

随着奥希替尼作为一线治疗药物的广泛应用，耐药机制越来越清晰，应对策略不断升级。

目前，正在进行一项研究晚期非小细胞肺癌患者对奥希替尼一线治疗耐药性的 2 期临床试验（2 期）[12]。本次试验的治疗方案包括奥希替尼联合MET抑制剂，抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。奥希替尼联合吉非替尼，奥希替尼联合单克隆抗体，卡铂和培美曲塞联合PD-L1药物。

图丨对奥希替尼一线治疗耐药的晚期非小细胞肺癌2期临床试验