分子靶向治疗的“高选择性”及其治疗方法研究热点

□袁小平王银祥

近年来，随着分子生物学技术的进步和对恶性肿瘤发生发展的分子机制研究的深入，靶向治疗已成为除手术、放疗、药物化疗之外的又一重要治疗手段。治疗方法及研究热点。

分子靶向治疗的“高选择性”

虽然也是一种药物治疗，但分子靶向治疗与化疗有很大的不同。化疗主要通过抑制肿瘤细胞的快速增殖来发挥抗肿瘤作用，即通常所说的“细胞毒性”。但化疗不仅会杀死肿瘤细胞，还会杀死正常细胞，尤其是造血细胞、生发细胞、肠黏膜细胞等。这就是为什么化疗会引起脱发、恶心、血细胞减少等各种不良反应。严重时甚至可能无法继续治疗或危及患者生命。

分子靶向治疗以肿瘤分子生物学为基础，使用与肿瘤生长相关的特定分子作为治疗靶点。与传统化疗不同，靶向治疗可以尽可能地将治疗效果或药物作用限制在特定的肿瘤细胞上，减少对正常细胞、组织或器官功能的影响，从而提高疗效，减少毒副作用. “高选择性”。

，白术药

以肺癌为例，表皮生长因子受体（EGFR）激酶在肺癌中过度表达，即EGFR在肿瘤细胞中的活性和产量远高于正常细胞，但并不存在于造血细胞中，因此被认为是靶向治疗非小细胞肺癌（包括腺癌、鳞状细胞癌等）的理想分子靶点。作用于该靶点的药物通过阻断EGFR激酶活性发挥抗肿瘤作用，没有传统化疗药物的造血细胞毒性和导致脱发和呕吐的毒性，从而有效延长患者的生存期，提高生活质量。

确定基因突变状态

由于靶向药物的高选择性，靶基因的表达和活性与肿瘤预后和药物疗效密切相关。仍以肺癌为例，研究证实康美那、特罗凯、易瑞沙等EGFR激酶抑制剂等靶向药物在治疗腺癌或EGFR基因突变阳性患者时比化疗更有效，且有副作用。小的;而对于鳞状细胞癌或无EGFR突变的患者，疗效并不理想。可见，明确患者的基因突变状态是靶向治疗的基础和前提。此外，靶向药物价格相对昂贵，优势人群的选择也符合药物经济学的要求。一些相关的国际指南已经明确指出，靶向药物的使用应检测基因突变状态。

，白术药

不同种类的靶向药物

根据药物分子的性质，分子靶向抗肿瘤药物可分为大分子抗体药物和小分子复合药物。

1.大分子单克隆抗体

单克隆抗体（简称单克隆抗体）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异性的肿瘤抗原，可以被单克隆抗体靶向。单克隆抗体在体内选择性杀伤表达某种基因蛋白的癌细胞，可减少对正常组织和细胞的毒副作用。目前临床使用的大分子单克隆抗体主要有以下几种：

曲妥珠单抗（赫赛汀）：针对 HER-2 原癌基因产物的人/小鼠嵌合单克隆抗体，HER-2 也是一种表皮生长因子受体激酶。曲妥珠单抗可特异性作用于过度表达 HER-2 受体的乳腺癌细胞，于 1998 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。作为第一个获批临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可有效治疗约 1 /4 难治性乳腺癌患者，延长其生存期。

，白术药

利妥昔单抗（）：抗CD20单克隆抗体，可与恶性淋巴瘤细胞表面的CD20分子结合，引起B细胞裂解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡，但不影响原始B细胞细胞。 1997年FDA批准利妥昔单抗治疗CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

贝伐单抗（）：一种新型人源化单克隆抗体，抗血管内皮生长因子受体（ ）。在实体瘤的生长和转移过程中，肿瘤组织内新生血管的形成起着非常重要的作用。血管内皮生长因子（VEGF）是抗肿瘤血管生成治疗的核心靶点，可促进肿瘤组织中血管内皮细胞的分裂和生长，诱导新生血管的形成。贝伐单抗是第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体。它靶向 VEGF 并与内源性 VEGF 竞争结合 VEGF 受体，从而抑制肿瘤组织中新生血管内皮细胞的分裂。 ，减少肿瘤组织中新血管的形成，从而阻断肿瘤生长所需的营养供应，发挥抗肿瘤作用。贝伐单抗已被批准用于治疗转移性结直肠癌。

近年来，随着研究的深入，更多的肿瘤特异性单克隆抗体被批准用于肿瘤治疗，如西妥昔单抗（,, ）和帕尼单抗（,, 靶向EGFR受体的单克隆抗体，如Tibi） ，已在多个国家获批用于治疗结直肠癌和头颈部上皮肿瘤。

，白术药

2.常用小分子靶向抗癌药

(1)单靶点小分子化合物

EGFR激酶抑制剂，包括进口吉非替尼（，，易瑞沙）和厄洛替尼（，，特罗凯），以及我国自主研发的康马纳（，伊克替尼）等，通过阻断EGFR激酶的活性并促进肿瘤细胞凋亡，主要用于晚期无效化疗的治疗，对EGFR突变患者有疗效。

(2)多靶点小分子靶向药物

伊马替尼（格列卫）：该药于2001年获FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），它是第一个用于癌症治疗的激酶抑制剂，在肿瘤治疗史上具有重要意义。随着研究的深入，研究人员发现伊马替尼不仅单独抑制Abl激酶，还抑制血小板衍生生长因子（PDGF-β）和干细胞因子（SCF）的c-kit配体激酶。胃肠道间质瘤、c-kit阳性生殖细胞癌等实体瘤疗效较好。

，白术药

索拉非尼（多吉美）：通过抑制肿瘤组织中新血管增殖的激酶和肿瘤细胞增殖的RAF激酶发挥双重抗肿瘤作用。 2005年FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，研究也证实索拉非尼对肝癌和黑色素瘤也有效。

舒尼替尼（，，索坦）：口服小分子多靶点抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤活性，如治疗肾细胞癌、胃肠道间质瘤（）、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和。其靶点包括VEGF-R2、-R3和-R1、血小板衍生生长因子（-β）、KIT、FLT-3和RET，并直接或间接发挥抗肿瘤作用。 FDA 已批准舒尼替尼用于治疗已失败或不能耐受伊马替尼的晚期肾细胞癌患者。此外，临床研究表明舒尼替尼对肝癌也有疗效。

分子靶向药物已经走过了十多年。在此期间，人们不断发现新靶点，研发新药，开创了肿瘤治疗的新纪元。人类对生命的探索是无止境的。科学家们正在努力提高耐药性，开发新的靶向药物，以促进靶向药物的广泛临床应用。

，白术药