EGFR-TKIs肺癌靶向药的耐药性分析及攻克策略

(TKI) 肺癌靶向药物。

目前，EGFR-TKI是EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的一线标准治疗，但如何解决耐药问题是临床亟待解决的挑战。作为首个探讨TKI与EGFR-TKI双重口服方案联合治疗EGFR突变阳性的3期研究，该研究备受关注。

() 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。该研究纳入未接受化疗或靶向治疗的 18-75 岁 EGFR 突变（外显子 19 缺失或外显子 21 突变）的非鳞状 IIIB-IV 期患者，按 1:1 随机分配接受口服阿帕替尼（250 mg ) 联合吉非替尼（试验组）或安慰剂联合吉非替尼（对照组）。

研究结果表明，独立影像审查委员会 (IRRC) 评估的双重口服方案显着延长了疾病的中位 PFS。数据截至2020年1月15日，中位随访时间为15.8个月。根据IRRC评估，实验组PFS为13.7个月，对照组为10.2个月。两组的12个月PFS分别为53.4%和35.6%。研究者评估的 PFS 与主要终点一致。两组的操作系统数据都不成熟。基于患者特征的亚组分析表明，亚组的 PFS 获益与总体人群一致。同时，在安全方面也没有新的安全信号。

在EGFR-TKI耐药机制方面，亚组分析显示，TP53突变患者接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗的PFS获益更多，尤其是TP53外显率。亚8突变的患者，获益更显着。本次亚组分析结果为EGFR-TKI联合抗血管生成药物的精准应用提供了新思路。

该研究的首席研究员、中山大学肿瘤中心张莉教授介绍，EGFR驱动基因的发现和TKI药物的上市是治疗领域的重大突破，推动了此类患者的生存。患者得到明显改善。但随之而来的耐药问题却成了一个新的困境：超过50%的患者在服用第一代TKI药物后10个月内会出现耐药，而在服用第一代TKI药物后2年内出现耐药的患者比例高达 90%。

长期以来，学者们一直致力于攻克靶向药物的耐药问题。为延缓耐药，目前临床主要有两种选择：一是将三代TKI推进一线治疗，但三代TKI耐药后仍无标准治疗方案；一线治疗后使用新型联合疗法是临床探索的方向之一。

另一位首席研究员赵红云教授表示，在这项研究之前，全球范围内没有阿帕替尼联合吉非替尼的探索，因此这种联合方案的安全性和有效性尚不清楚。早在2016年，该团队就率先开展了两者联合用药的1期临床研究，确定了一个剂量的阿帕替尼具有优异的疗效和安全性。尽管 1 期研究仅包括 13 名患者，但其开创性和出色的结果使其成功发表在 of （  和  ）上。

注：原文已被删除

参考资料：

[1] 恒瑞创新药阿帕替尼联合吉非替尼成功探索克服TKI耐药性。 2021 年 7 月 7 日，从