2018年8月22日1、一线化疗作用的回顾

2018 年 8 月 22 日

1、湖北省肿瘤医院肿瘤内科臧爱华一线化疗作用回顾

长期以来，化疗作为一种细胞毒药物用于治疗肺癌，但其在非小细胞肺癌治疗中的地位是在 1995 年英国医学杂志报道了 9387 例晚期非小细胞肺癌患者的数据时确立的。小细胞肺癌包括 52 项随机试验。Meta 分析后确定。分析发现，与最佳支持治疗相比，化疗显着延长了晚期非小细胞肺癌的生存期，这种延长仅反映在基于顺铂的联合方案中。随着第三代新药长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、培美曲塞的相继问世，无论是疗效还是毒副作用的降低，均明显优于第一、二代药物。新型和铂类双重化疗方案已成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方法。许多后续的大规模III期随机研究发现，不同的第三代新药与铂类药物联合化疗的疗效和总生存期无显着差异。中位生存期多为8-10个月，1年生存率为35-40。%。化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中已进入平台期。许多后续的大规模III期随机研究发现，不同的第三代新药与铂类药物联合化疗的疗效和总生存期无显着差异。中位生存期多为8-10个月，1年生存率为35-40。%。化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中已进入平台期。许多后续的大规模III期随机研究发现，不同的第三代新药与铂类药物联合化疗的疗效和总生存期无显着差异。中位生存期多为8-10个月，1年生存率为35-40。%。化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中已进入平台期。

2007 年世界肺癌大会报告了最大样本量的 III 期随机对照试验，以比较培美曲塞 + 顺铂和吉西他滨 + 顺铂对 1725 名晚期非小细胞肺癌患者的疗效。该试验是第一个预先指定不同组织学类型分析的 III 期研究。在总体疗效相同的情况下，在非鳞状细胞癌中，培美曲塞+顺铂的疗效明显优于吉西他滨+顺铂，在鳞状细胞癌中，吉西他滨+顺铂的疗效明显更好与培美曲塞+顺铂铂相比，证实了不同组织学类型的非小细胞肺癌对不同药物的疗效差异。基础研究表明，疗效的差异与肿瘤组织中TS的表达有关，TS表达越低，疗效越好，反之亦然。之后，很多研究证实非小细胞肺癌是病，不是病，同一种病需要不同的治疗。美国和中国的研究证实，A+化疗显着改善了化疗的PFS和OS。, PFS, 6.2 vs 4.May, HR=0.66,p 美国和中国的研究证实，A+化疗显着改善了化疗的PFS和OS。, PFS, 6.2 vs 4.May, HR=0.66,p 美国和中国的研究证实，A+化疗显着改善了化疗的PFS和OS。, PFS, 6.2 vs 4.May, HR=0.66,p

2、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的兴起

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究始于本世纪初，最有希望的两个试验是：吉非替尼和安慰剂对照的ISEL试验；厄洛替尼和安慰剂对照的 BR-21 这两项试验的结果发现，在亚洲人、女性、不吸烟和腺癌人群中的疗效显着高于其他人群。该研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案治疗肺腺癌疗效的 III 期临床试验。这项研究的重要性在于对该试验的分子标志物进行回顾性分析。吉非替尼治疗的突变阳性肺癌患者中位PFS为9.5个月，明显优于化疗6.3个月；

3、现有的靶向药物

3.1第一代EGFR-TKI

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

3.2 第二代EGFR-TKI

阿法替尼（2992）、达克替尼（）等）

3.3 第三代EGFR-TKI

奥希替尼()、CO-1686、、4002、3759等

3.4ALK 抑制剂

第一代：克唑替尼，2011年问世。

第二代：艾乐替尼，2015年12月获FDA批准，2018年8月获准在中国上市。

第三代：PF-,,

4、在 ASCO 2018 我们了解了一线治疗的 III 期研究

4. No.9004

达克替尼与吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的最终总生存期分析（研究 1050）（(daco) (gef)for -line of (1050): (OS).)

• 1050 III 期研究比较了达克替尼和吉非替尼作为EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌() 的一线治疗，并报告了无进展生存期(PFS) 的显着改善2。

• 1050项III期研究入组452例EGFR突变、无脑转移、无全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者，PS=0-1，随机分为实验组 45mg每天1次，对照组接受一天一次。

• 结果：达克替尼治疗组的 PFS 为 14.7 个月，与对照组相比延长了 PFS 9.2 个月，p

结论：1050 研究是第一个 3 期研究，旨在比较不同代 TKI 的 OS 益处。达克替尼在PFS和OS方面优于第一代TKI，达克替尼可能成为EGFR突变一线治疗的另一种选择。虽然 1050 研究没有纳入 CNS 转移患者，但第二代和第一代组分别有 1 例和 11 例 CNS 转移，提示达克替尼可以减少 CNS 转移的发生，其在减少中枢神经系统转移需要通过靶向研究来证实。

4. No.9005

吉非替尼单药治疗与吉非替尼/卡铂/培美曲塞联合治疗初治EGFR突变晚期非小细胞肺癌()

III to with , and for with Non-Cell Lung with EGFR ()

2011 年 10 月至 2014 年 9 月，该试验纳入来自日本 47 个中心的 345 名 IIIB、IV 期非鳞状、EGFR 突变患者，随机分为吉非替尼（每日）、培美曲塞 + 卡铂的 TKI 联合治疗组（4-6 个周期，q21d），然后是吉非替尼（每天），培美曲塞（q21d），重复直到疾病进展；TKI 单药组在进展后接受吉非替尼治疗（每日） 含铂方案化疗。

结果：TKI联合组的客观缓解率和中位无进展生存期（PFS1））明显优于TKI单药组。8 月 3 日8.。

结论：与吉非替尼单药治疗相比，吉非替尼联合铂类双药化疗可显着延长PFS和OS，PFS可能是更好的OS替代指标。

4. No.9006

III 期研究比较贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼治疗初治 EGFR 敏感突变体：

( III plus to in with EGFR-:NEJ 026）

该试验招募了 314 名非鳞状、EGFR 突变、IIIB/IV 期无症状中枢神经系统转移的患者，随机分为 BE 联合治疗组，贝伐单抗 15mg/kg q3w，+厄洛替尼 qd，疾病进展后用铂+培美曲塞治疗，其次是培美曲塞维持治疗；E 单药治疗组厄洛替尼 qd，在疾病进展后用铂 + 培美曲塞 + 培美曲塞治疗，然后用培美曲塞 + 贝伐单抗维持治疗。

结果：截至2017年9月21日的PFS中期分析，BE联合组PFS为16.9个月，E单药组为3个月，无论基因座19或点突变，BE联合组PFS显着延长.

结论：这是首次报道的 A+T 一线治疗的 3 期研究。研究进一步证实A+T治疗可以改善PFS，提示A+T可以延缓疾病进展，延缓耐药，但PFS的益处如何转化为生存的最终益处。

5. No.9043

在初治 ALK+ 全球 III 期 ALEX 研究中，艾乐替尼与克唑替尼的疗效和安全性更新

（以及来自 ALK+ 中的 III ALEX 的数据）

该试验招募了 303 名未经治疗、经 IHC 确认的 ALK+ IIIB/IV 期患者，他们被随机分为每天两次艾乐替尼和每天两次克唑替尼，直至 PD、无法耐受副作用、退出研究或死亡。两组均有中枢神经系统转移患者，入组患者组间具有可比性和平衡性。

结果：艾乐替尼组34.8个月和克唑替尼组10.9个月的PFS，无论有无CNS转移，艾乐替尼均显着延长了患者的生存期。PFS。反应持续时间在艾乐替尼组为 33.1 个月，在克唑替尼组为 11.1 个月，并且耐受性良好。

• 结论：ALEX 研究的数据证实，研究者评估的艾乐替尼组中位 PFS 为 34.8 个月，显着优于克唑替尼组（HR 0.43）@ > 无论基线时是否存在脑转移，艾乐替尼的疗效均显着优于克唑替尼，艾乐替尼组的疾病缓解程度高于克唑替尼组，表现为持续时间更长。缓解，并且缓解深度更高。

5、总结

非小细胞肺癌的一线化疗以第三代化疗药物联合铂类为标准治疗。

分子靶向治疗在治疗具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌患者中取得了显着疗效。一、二、三代TKI如雨后春笋般涌现，改变了晚期非小细胞肺癌的诊疗模式。EGFR突变患者，中位生存时间为3-4年。ALK 阳性患者的 5 年中位生存率为 50%。

2018年，ASCO推出了多项新的一线治疗III期临床研究，挑战了以往的标准治疗，树立了新的更高标杆。事实。

参考资料：略