贝伐珠单抗生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）

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附件1：贝伐单抗注射液生物类似药临床试验指南（征求意见稿）

一、概览

贝伐单抗是一种重组人源化 IgG1 单克隆抗体，最初由基因泰克开发，由中国仓鼠卵巢细胞表达，通过阻断游离 VEGF 及其受体，特异性靶向游离血管内皮生长因子 (VEGF)。(Flt-1和KDR)联合抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。贝伐单抗于2004年2月首次获得美国FDA批准，与氟尿嘧啶为基础的化疗联合用于治疗未经治疗的转移性结直肠癌，商品名[1]。截至目前，已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非细胞肺癌（non-cell lung）、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。（中文商品名阿瓦斯汀）于2010年2月获得国家食品药品监督管理总局批准进口注册，适应症为转移性结直肠癌，非鳞状适应症是后来增加的。截至目前，7个肿瘤适应症已在全球100多个国家和地区获批，是目前抗肿瘤生物类似药研发的热点。

肿瘤适应症广泛，专利逐渐到期（2019年欧洲专利，2017年美国专利）[3]。目前，国内外多家药企都在研发生物类似药，生物类似药已获批[4-5]。为了更好地推动生物类似药的发展，在国家药品监督管理局药品审评中心发布的《生物类似药开发与评价技术指南（试行）》[6]的基础上，结合与安伟本技术指南将从审评的角度讨论贝伐单抗生物类似药临床研究的设计和审评，以期规范和推动我国贝伐单抗生物类似药的研发。.

二、贝伐单抗生物类似药临床研究策略

生物类似药开发的总体思路是基于对比试验来证明其与阿瓦斯汀的相似性。药理学、药理学、毒理学和临床比较试验采用循序渐进的策略分阶段进行。根据前次对比试验的结果设计了后续研究。

根据以往的药理毒理对比试验结果，贝伐单抗生物类似药的临床研发，药理药理毒理试验证明试验药物与阿瓦斯汀相似，药代动力学按照路径进行的生物类似药。比较试验和临床安全性和有效性比较试验。鉴于国内外阿瓦斯汀获批适应症的差异，临床安全性和疗效比较试验中可能出现以下四种选择：

①选择国内批准的适应症，与阿瓦斯汀进行头对头等效性研究。目前，大多数选择初始治疗的转移性非鳞状细胞癌患者。主要研究终点是相对敏感的客观反应率（ORR）。.

②选择国内批准的适应症，但不与阿瓦斯汀“头对头”比较，而是根据无进展生存期（free，PFS）或总生存期（，OS）与阿瓦斯汀以外的其他可选标准治疗进行比较。终点是主要终点。

③临床研究应在国外已获批但国内尚未获批的适应症进行，如肾癌、卵巢癌等，与目标适应症目前可用的标准治疗方法进行比较，以PFS或OS等常见临床终点为主要终点。

④对黄斑变性等国内外尚未获批的适应症进行临床研究。

鉴于上述情况，第一种方法是目前研发公司最常选择的路径，是贝伐单抗生物类似药临床推荐的研发策略。单一适应症的研究就是按照这个路径完成的，通过技术审查后可以获得技术审查。在中国获批的其他适应症是外推的（具体方案设计要点详见下文）。根据②③④路线的研发策略，由于没有与阿瓦斯汀进行头对头比较，无法证明相似性，②③④不能支持贝伐单抗生物类似药的临床评价。

三、贝伐单抗临床研究设计要点

生物类似药的临床比较研究通常从药代动力学（PK）和/或药效学的比较研究开始，后续的临床有效性比较研究则根据其相似性评价的结果来考虑。研究设计应以证明试验药物与原研药物的相似性为目的，在保证科学评价的前提下简化研究。由于阿瓦斯汀缺乏合适的药效终点，目前国内外对贝伐单抗生物类似药的临床研究多采用药代动力学比较研究和临床安全性与疗效比较研究。

1.PK比较研究

实验设计：参考一般生物等效性研究的设计，结合的长半衰期（18-20天）和免疫原性，交叉设计不适合评价其生物等效性，随机、双盲、平行对照试验设计。

单剂量PK比较研究容易比较组间差异，建议进行单剂量PK比较研究。

多剂量PK比较研究不如单剂量PK比较研究灵敏，但能反映受试药物的剂量和时间相关的免疫原性，以及酶介导、靶标介导、FcRn介导等相关药物清除。建议在完成单剂量PK比较研究后，在临床疗效比较研究期间调查多剂量PK特征以确定相似性。免疫原性评价应在整个临床比较研究中进行。

研究人群：健康志愿者是理想的同质人群，可以更敏感地评估实验药物和阿瓦斯汀之间的 PK 差异。由于主要研究目标是检查 PK 相似性，因此只能选择健康的男性志愿者。由于受自身基础疾病的影响，肿瘤患者不利于PK差异的比较评价，因此不建议选择肿瘤患者进行PK比较研究。

参比药来源：在临床研究中，应尽可能选择在中国上市的产品作为参比药。如果选择获准进口注册的非中国来源的参比药物，在开始临床试验前，应提供不同来源的原研药具有可比性的证据。不同来源原研药的比较研究。

剂量和给药途径： PK 比较研究的目的是确认 PK 相似性，不需要临床推荐的 剂量。在1 mg·kg-1~10 mg·kg-1的剂量范围内，阿瓦斯汀的药代动力学呈线性[2]，因此可以在此范围内选择剂量。如果选择健康受试者，从保护受试者的角度出发，应在检测方法允许的定量下限内尽可能选择较低的剂量。同时，较低的剂量可以更敏感地比较测试药物和阿瓦斯汀之间的差异。因此，单剂量PK比较研究的推荐剂量为1 mg·kg-1。由于方法学因素，3 mg·kg-1也是可以接受的。给药途径是静脉注射，与阿瓦斯汀一致。

终点和临界值：PK比较研究的主要终点的选择是等效性评价的关键。根据口服固体制剂相关指南[7]，曲线下面积（AUC0-∞）和峰浓度（Cmax）是判断口服固体制剂生物等效性的主要参数。但在生物类似药的等效性评价中，选择AUC0-t还是AUC0-∞作为终点仍存在争议。FDA 在其生物仿制药指南中倾向于选择 AUC0-∞ 作为静脉给药的主要终点。因为AUC0-t是根据实际测量值计算得出，并考虑到生物仿制药的PK特性与实际研究过程中采血点设计的相关性，我们推荐 AUC0-t 作为研究的主要终点。将 AUC0-∞ 和 Cmax 作为次要研究终点进行比较。建议将等效阈值设置为 80%-125%。

样本量：样本量根据设定的等价阈值（80%-125%）、置信区间（90%）、功效（通常大于80%）等参数计算，并考虑阿瓦斯汀的PK变异. ，建议开发者根据自身产品情况和研发目标适当扩大样本量，防止后续分析不足。

2. 比较有效性研究

试验设计：临床疗效比较试验研究应遵循随机、双盲、平行对照的等效设计，以阿瓦斯汀为对照。

研究人群：应根据阿瓦斯汀的临床试验数据和批准的适应症选择最能反映临床疗效的人群。贝伐单抗目前在中国获批的适应症是“联合氟尿嘧啶类化疗治疗转移性结直肠癌患者；联合铂类化疗作为不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞癌患者的一线治疗” [2].贝伐单抗联合含铂化疗开展了多项大规模随机对照研究，可获得相对较多的参考疗效数据，包括在中国开展的卡铂和紫杉醇的注册临床试验[8 ]。 所以，建议选择有转移性或复发性非鳞状细胞的患者作为研究人群，这也是目前国内外在研产品的研究人群。我国新治疗的非鳞状细胞癌人群中EGFR等驱动基因突变频率高于白种人[9]，驱动基因突变患者应优先接受相应的靶向药物治疗[10]，全球研究人群多为非亚亚群血统，驱动基因突变率较低。未来中国贝伐单抗生物类似药疗效比较研究必须符合肺癌临床实践，排除驱动基因突变患者。这也是目前国内外在研产品的研究人群。我国新治疗的非鳞状细胞癌人群中EGFR等驱动基因突变频率高于白种人[9]，驱动基因突变患者应优先接受相应的靶向药物治疗[10]，全球研究人群多为非亚亚群血统，驱动基因突变率较低。未来中国贝伐单抗生物类似药疗效比较研究必须符合肺癌临床实践，排除驱动基因突变患者。这也是目前国内外在研产品的研究人群。我国新治疗的非鳞状细胞癌人群中EGFR等驱动基因突变频率高于白种人[9]，驱动基因突变患者应优先接受相应的靶向药物治疗[10]，全球研究人群多为非亚亚群血统，驱动基因突变率较低。未来中国贝伐单抗生物类似药疗效比较研究必须符合肺癌临床实践，排除驱动基因突变患者。驱动基因突变患者应优先接受相应的靶向药物治疗[10]，且全球研究人群多为非亚亚群血统，驱动基因突变率较低。未来中国贝伐单抗生物类似药疗效比较研究必须符合肺癌临床实践，排除驱动基因突变患者。驱动基因突变患者应优先接受相应的靶向药物治疗[10]，且全球研究人群多为非亚亚群血统，驱动基因突变率较低。未来中国贝伐单抗生物类似药疗效比较研究必须符合肺癌临床实践，排除驱动基因突变患者。

虽然大肠癌适应症在中国也已获批，但在中国支持注册的临床试验采用贝伐单抗联合改良伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸的化疗方案，目前转移性疾病推荐的直肠方案已改为/ /联合西妥昔单抗（推荐用于 Ras 野生型患者）或//联合贝伐单抗。不同联合方案中贝伐单抗的剂量也不同。因此，新方案在中国人群中的参考疗效数据有限。而且，阿瓦斯汀对转移性结直肠癌缓解率的提高低于肺癌，因此难以开展等效性研究。比如选择大肠癌作为目标研究人群。建议在研究开始前与管理层沟通人群选择、联合化疗方案、研究终点和等效性临界值的关键研究设计。给药方案/剂量：可以通过在参考给药剂量范围内选择剂量来进行剂量选择。原产品针对不同的适应症，在不同的组合方案中推荐剂量不同。国内批准的剂量为大肠癌适应症5mg·kg-1，每2周一次，适应症15mg·kg-1，每3周一次。如果选择作为研究人群，则必须选择15 mg·kg-1，每3周一次，与国内批准的阿瓦斯汀剂量一致。研究终点和等效截止值在研究开始前与管理层沟通。给药方案/剂量：可以通过在参考给药剂量范围内选择剂量来进行剂量选择。原产品针对不同的适应症，在不同的组合方案中推荐剂量不同。国内批准的剂量为大肠癌适应症5mg·kg-1，每2周一次，适应症15mg·kg-1，每3周一次。如果选择作为研究人群，则必须选择15 mg·kg-1，每3周一次，与国内批准的阿瓦斯汀剂量一致。研究终点和等效截止值在研究开始前与管理层沟通。给药方案/剂量：可以通过在参考给药剂量范围内选择剂量来进行剂量选择。原产品针对不同的适应症，在不同的组合方案中推荐剂量不同。国内批准的剂量为大肠癌适应症5mg·kg-1，每2周一次，适应症15mg·kg-1，每3周一次。如果选择作为研究人群，则必须选择15 mg·kg-1，每3周一次，与国内批准的阿瓦斯汀剂量一致。剂量选择可以通过在参考给药剂量范围内选择剂量来进行。原产品针对不同的适应症，在不同的组合方案中推荐剂量不同。国内批准的剂量为大肠癌适应症5mg·kg-1，每2周一次，适应症15mg·kg-1，每3周一次。如果选择作为研究人群，则必须选择15 mg·kg-1，每3周一次，与国内批准的阿瓦斯汀剂量一致。剂量选择可以通过在参考给药剂量范围内选择剂量来进行。原产品针对不同的适应症，在不同的组合方案中推荐剂量不同。国内批准的剂量为大肠癌适应症5mg·kg-1，每2周一次，适应症15mg·kg-1，每3周一次。如果选择作为研究人群，则必须选择15 mg·kg-1，每3周一次，与国内批准的阿瓦斯汀剂量一致。

研究终点：ORR被普遍接受为主要终点，国内外贝伐单抗生物类似药治疗肺癌的III期临床试验均以ORR为主要终点。

研究文献表明，单独给予含铂化疗时，接受4个周期的化疗并继续化疗直至进展与ORR相似，并且更多周期的含铂化疗并不能改善ORR[11-12]。在日本一项化疗联合贝伐单抗的临床研究中，中位反应时间为 6 周。国内晚期非小细胞肺癌专家共识提出，一线化疗建议对4个周期后未出现缓解且病情稳定的患者换药。因此，一位申请人建议使用第 12 周的 ORR 作为主要疗效终点。考虑到第12周评估可收集的疗效数据不成熟，并且鉴于目前在化疗联合治疗最敏感的 ORR 评估点缺乏 的证据，建议以第 18 周的 ORR 作为主要的 ORR 分析时间点，并在第 24 周或更长的时间收集 ORR 以进行更多的比对支持等价。次要终点，如反应持续时间（DOR）和 PFS 也被收集作为支持。

截断值的选择和样本量的计算：目前对于候选药物组与参比药物组的研究终点的差异（Risk, RD）或比值（Risk, RR）仍存在争议。国际学术界计算并设定临界值。. 一般来说，RR和RD在大多数情况下是等价的，目前推荐使用RR计算来设置等价阈值。

目前已发表的比较贝伐单抗联合化疗和单用化疗作为一线治疗的II/III随机对照研究包括5项国外研究[13-18]和一项在中国注册的临床试验[9]。根据满足筛选标准的研究的荟萃分析，根据治疗效果的置信区间下限估计截止值。FDA 于 2016 年发布的一份文件提出 [12]，如果基于 4 项国外贝伐单抗随机对照研究进行荟萃分析，则在 [0.7368,1.3572 ]，在 80% 的功效下，估计的最小样本量为 608 个案例。在中国，可以考虑纳入贝伐单抗在中国转移性或复发性非鳞状细胞癌患者中的注册临床研究数据。基于此计算，考虑到研究样本量小且当时不排除 EGFR 等驱动基因突变的设计和实施，以及突变体和接受化疗的野生型患者尚不清楚。在贝伐单抗生物类似药临床评价技术要求会议的讨论中，建议的设置为(0.75, 1/0.75）根据RR。PK比较研究数据表明，该生物类似药与参比药一致，因此可以使用实际RR的90%置信区间进行等价判断。80%。样本量是根据上述参数合理估计的。如果采用全球发展战略，则必须考虑不同监管机构的要求。

3.安全性和免疫原性研究

免疫原性研究是贝伐单抗生物类似药的一项重要研究项目，应贯穿整个开发过程。阿瓦斯汀的免疫原性较低，目前掌握的阿瓦斯汀免疫原性数据显示：在结肠癌辅助治疗的临床试验中，2233名可评价患者中有14名通过化学发光检测。患者（0.63%）治疗诱导的抗贝伐单抗抗体呈阳性。在这 14 名患者中，3 名通过酶联免疫吸附试验检测出抗贝伐单抗中和抗体阳性 [2]。这些抗贝伐单抗抗体的临床意义尚不清楚。免疫原性检测结果与检测的灵敏度和特异性高度相关，可能受以下几个因素影响：血液样本处理、取样时间、伴随用药和伴随疾病。由于上述原因，将抗贝伐单抗抗体的发生率与其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。基于以上有限的内容和文献资料，结合抗药抗体出现较晚的经验，建议至少45周后进行免疫原性对比研究。比较免疫原性研究可以在比较功效试验中进行。当实验药物的免疫原性尚不明确时，在完成预设的疗效终点观察后，可以设计交叉药物，收集更大的样本群体，利用候选药物的免疫原性。将抗贝伐单抗抗体的发生率与其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。基于以上有限的内容和文献资料，结合抗药抗体出现较晚的经验，建议至少45周后进行免疫原性对比研究。比较免疫原性研究可以在比较功效试验中进行。当实验药物的免疫原性尚不明确时，在完成预设的疗效终点观察后，可以设计交叉药物，收集更大的样本群体，利用候选药物的免疫原性。将抗贝伐单抗抗体的发生率与其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。基于以上有限的内容和文献资料，结合抗药抗体出现较晚的经验，建议至少45周后进行免疫原性对比研究。比较免疫原性研究可以在比较功效试验中进行。当实验药物的免疫原性尚不明确时，在完成预设的疗效终点观察后，可以设计交叉药物，收集更大的样本群体，利用候选药物的免疫原性。结合抗药抗体出现较晚的经验，建议至少45周后进行免疫原性对比研究。比较免疫原性研究可以在比较功效试验中进行。当实验药物的免疫原性尚不明确时，在完成预设的疗效终点观察后，可以设计交叉药物，收集更大的样本群体，利用候选药物的免疫原性。结合抗药抗体出现较晚的经验，建议至少45周后进行免疫原性对比研究。比较免疫原性研究可以在比较功效试验中进行。当实验药物的免疫原性尚不明确时，在完成预设的疗效终点观察后，可以设计交叉药物，收集更大的样本群体，利用候选药物的免疫原性。

在药代动力学、药效学和/或疗效比较试验研究中也进行安全性比较试验研究，观察和比较不良反应的类型、严重程度和发生率，特别是阿瓦斯汀的重要不良反应。反应。建议提供具有足够长观察期的安全信息，以充分暴露研究药物的潜在风险。考虑到免疫原性的比较，建议在完成主要疗效终点观察后收集至少一年的单药维持治疗的安全性数据，以及随访2年的生存数据。四、总结贝伐单抗生物类似药的临床相似性研究需要考虑阿瓦斯汀的产品特性，遵循生物类似药临床相似性评价的一般规则，进行有针对性的设计和研究。生物类似药临床研究的设计和评价原则应以论证候选药物与原研药的相似性为目标，并在合理科学依据的前提下进行简化。鼓励研发企业与管理部门沟通，共同探索更科学、更高效的研究设计。

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