【香樟推文】贝伐珠单抗生物类似药临床研究策略

作者｜周明、宋元元、陈晓元、高留存、夏琳、陈冬梅、张宏、童欣、邹立民、郝瑞敏、赵晓、唐玲、齐月丽、杨志敏（CDE） 内容来源｜中文临床药理学杂志2019.09 编排排版｜药学研究

图：网络

贝伐单抗是一种重组人源化 IgG1 单克隆抗体，最初由基因泰克开发，由中国仓鼠卵巢细胞表达，通过阻断游离 VEGF 及其受体，特异性靶向游离血管内皮生长因子 (VEGF)。(Flt-1和KDR)联合抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。贝伐单抗于2004年2月首次获得FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗用于治疗新治疗的转移性结直肠癌，商品名为[1]。截至目前，已获美国FDA批准用于非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、复发难治性恶性胶质瘤、转移性肾癌、宫颈癌、卵巢癌等肿瘤适应症[2]。（中文商品名阿瓦斯汀）于2010年2月获得国家食品药品监督管理总局批准进口注册，适应症为转移性结直肠癌，非鳞状细胞适应症后来增加。截至目前，7个肿瘤适应症已在全球100多个国家和地区获批，是目前抗肿瘤生物类似药研发的热点。肿瘤适应症广泛，专利已过期（2019年欧洲专利，2017年美国专利）[3]。目前，国内外多家药企都在研发生物类似药，部分生物类似药已获得美国FDA批准[3]。4-5]。为了更好地促进生物类似药的发展，本文基于“

1 贝伐单抗生物类似药的临床研究策略

生物类似药开发的总体思路是基于对比试验，研究表明其与阿瓦斯汀相似。药理学、药理学、毒理学和临床比较试验采用循序渐进的策略分阶段进行。根据前次对比试验的结果设计了后续研究。根据前期药理学和药理学毒理学比较的结果，贝伐单抗生物类似药的临床开发可能有以下两种情况：

1. 1 按照生物仿制药路径发展

药理和药理毒理试验证明试验药物与阿瓦斯汀相似，按照生物类似药路线进行药代动力学（PK）比较试验和临床安全性和有效性比较试验。鉴于国内外批准的阿瓦斯汀适应症存在差异，临床安全性和疗效比较试验中可能出现以下4种选择： （1）选择国内批准的适应症，进行与阿瓦斯汀“头部”的等效性研究-to-head”目前大多选择新治疗的转移性非鳞状细胞，主要研究终点是相对敏感的客观缓解率（ORR）。②选择国内批准的适应症，但不要与阿瓦斯汀“针锋相对”，但与除阿瓦斯汀以外的其他可选标准疗法相比，基于常见的临床临床如无进展生存期 (PFS) 或总生存期 (OS)。终点是主要终点。③临床研究应在国外已获批但国内尚未获批的适应症进行，如肾癌、卵巢癌等，与目标适应症目前可用的标准治疗方法进行比较，以PFS或OS等常见临床终点为主要终点。④黄斑变性等国内外未获批准的适应症应进行临床研究。鉴于上述情况，第一种方法是目前研发公司最常选择的路径，也是贝伐单抗生物类似药临床推荐的研发策略。按照此路径完成单个适应症的研究，通过技术审查后即可获得技术审查。在中国获批的其他适应症是外推的（具体方案设计要点详见下文）。根据②③④路线的研发策略，由于没有与阿瓦斯汀进行头对头比较，无法证明相似性，②③④不能支持贝伐单抗生物类似药的临床评价。

1. 2 按照新药路线发展

如果药物和药理学和毒理学研究表明研究药物与阿瓦斯汀不相似，则不支持作为生物仿制药的开发。只能按照相同靶点的创新药路径进行开发，必须进行系统全面的临床试验，以确认其与目前标准治疗相比的临床优势，解决未满足的临床需求。例如，对阿瓦斯汀治疗失败的患者有效，或疗效优于阿瓦斯汀，或提高安全性和患者依从性，但疗效没有明显改善。

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2 贝伐单抗临床研究设计要点

生物类似药的临床比较研究通常从PK和/或药效学比较研究开始，后续的临床疗效比较研究根据其相似性评价的结果来考虑。研究设计应以证明试验药物与原研药物的相似性为目的，在保证科学评价的前提下简化研究。由于阿瓦斯汀缺乏合适的药效终点，目前国内外对贝伐单抗生物类似药的临床研究多采用PK比较研究和临床安全性与疗效比较研究。【药物研究与布局】

2. 1 PK 比较研究

实验设计是指一般生物等效性研究的设计，结合阿瓦斯汀的长半衰期（18-20 d）和免疫原性。交叉设计不适合评估其生物等效性。盲法阿瓦斯汀平行对照试验设计。目前有两个起源于欧洲和美国。在中国上市的阿瓦斯汀是欧洲生产的，应选择欧洲原产的产品作为对照药。单剂量PK比较研究容易比较组间差异，建议进行单剂量PK比较研究。多剂量 PK 比较研究不如单剂量 PK 比较研究敏感，但可以反映受试药物的剂量和时间相关的免疫原性，以及酶介导、靶标介导和 FcRn 介导的药物清除。. 建议在完成单剂量 PK 比较研究后，在临床疗效比较研究期间调查多剂量 PK 特征以确定相似性。免疫原性评价应在整个临床比较研究中进行。研究人群 健康志愿者是理想的同质人群，他们可以更敏感地评估实验药物和阿瓦斯汀之间的 PK 差异。由于主要研究目标是检查 PK 相似性，因此选择了健康的男性志愿者，而不是男性和女性受试者。由于受自身基础疾病的影响，肿瘤患者不利于PK差异的比较评价，因此不建议选择肿瘤患者进行PK比较研究。

在1～10 mg·kg - 1的剂量下，阿瓦斯汀的PK呈线性关系[2]，因此可以在此范围内选择剂量。如果选择健康受试者，从保护受试者的角度出发，应在检测方法允许的定量下限内尽可能选择较低的剂量。同时，较低的剂量可以更敏感地比较测试药物和阿瓦斯汀之间的差异。因此，单剂量PK比较研究的推荐剂量为1 mg·kg -1 。由于方法学上的差异，其他剂量如 3 mg·kg-1 或 5 mg·kg-1 也是可以接受的。给药途径是静脉注射，与阿瓦斯汀一致。给药时应注意控制输液速度，保持给药时间一致，便于相似性评价。终点与临界 PK 比较研究的主要终点的选择是等效性评价的关键。根据口服固体制剂相关指南[7]，曲线下面积（AUC0-∞）和峰浓度（Cmax）是判断口服固体制剂生物等效性的主要参数。但在生物类似药的等效性评价中，选择AUC0-t还是AUC0-∞作为终点仍存在争议。FDA 在其生物仿制药指南中更倾向于将 AUC0-∞ 作为静脉给药的主要终点。因为 AUC0 - t 是根据实际测量值计算得出，并考虑到生物仿制药的 PK 特性与实际研究过程中采血点设计的相关性，

AUC0-∞ 和 Cmax 用作比较分析的次要终点。建议将等效阈值设置为 80% 到 125%。【药理研究与布局】样本量 样本量根据设定的等价阈值（80%~125%）、置信区间（90%以上）、功效（通常在80%以上）等参数计算，应考虑同时对于的PK变异，建议开发者根据自身产品情况和研发目标适当扩大样本量，防止后续分析不充分。

2. 2 比较有效性研究

试验设计 临床疗效比较试验研究应遵循随机、双盲、平行对照的等效设计，以阿瓦斯汀为对照。研究人群应根据阿瓦斯汀的临床试验数据和批准的适应症选择最能反映临床疗效的人群。目前在中国批准的贝伐单抗适应症是“联合氟尿嘧啶为基础的化疗转移”。治疗结直肠癌患者；与铂类化疗联合用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞患者的一线治疗”[2]。贝伐单抗联合含铂化疗进行了多项大规模随机对照研究，并且可以获得相对较多的参考疗效数据，包括在中国开展的卡铂和紫杉醇的注册临床试验[8]。因此，建议选择有转移性或复发性非鳞状细胞的患者作为研究人群，这也是目前国外研究产品中使用的研究人群。我国新治疗的非鳞状细胞群体中EGFR等驱动基因突变发生频率高于白种人[9]，驱动基因突变患者应优先接受相应的靶向药物治疗[10]，全球研究人群多为非亚裔，驱动基因突变率低。未来中国贝伐单抗生物类似药疗效比较研究必须符合肺癌临床实践，排除驱动基因突变患者。虽然大肠癌适应症在中国也已获批，但在中国支持注册的临床试验使用了贝伐单抗联合改良伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸的化疗方案，而目前的转移性疾病推荐直肠方案已改为/ RI 联合西妥昔单抗（推荐用于 Ras 野生型患者）或 /RI/ 联合贝伐单抗。

不同联合方案中贝伐单抗的剂量也不同。因此，新方案在中国人群中的参考疗效数据有限。而且，阿瓦斯汀对转移性结直肠癌缓解率的提高低于肺癌，因此难以开展等效性研究。比如选择大肠癌作为目标研究人群。建议在研究开始前与管理层就人群选择、联合化疗方案、研究终点和等效截止点研究设计进行沟通。给药方案/剂量选择可以通过在参考药物的剂量范围内选择1个剂量来进行。不同适应症的不同组合方案，原产品推荐剂量不同。国内批准的剂量为大肠癌适应症5mg·kg-1，每2周一次，适应症15mg·kg-1，每3周一次。如果选择作为研究人群，则必须选择15 mg·kg - 1，每3周一次，与国内批准的阿瓦斯汀剂量一致。目前普遍接受ORR作为研究终点的主要终点，国内外贝伐单抗生物类似药治疗肺癌的III期临床试验均以ORR作为主要终点。研究文献表明，单独给予含铂化疗时，接受4个周期的化疗并继续化疗直至进展与ORR相似，并且更多周期的含铂化疗不能改善 ORR [11-12]。在日本一项化疗联合贝伐单抗的临床研究中，中位反应时间为 6 周。国内先进专家共识提出，一线化疗建议对4个周期后仍未缓解且病情稳定的患者进行换药。

因此，申请人提出以第 12 周的 ORR 作为主要疗效终点。第 12 周的评估收集了审查较少的最敏感的疗效数据。鉴于目前尚无证据表明 是目前化疗联合治疗最敏感的 ORR 评估点，因此可将第 12 周确定为主要的 ORR 分析时间点，并将收集第 18 周和第 24 周的 ORR 进行更多比较。，它支持等价。还收集了诸如反应持续时间 (DOR) 和 PFS 等次要终点作为支持。截断值的选择和样本量的计算 目前，国际学术界在计算设定临界值时，对于候选药物组与参比药物组研究终点的差异（RD）或比值（RR）仍存在争议。一般来说，RR 和 RD 在大多数情况下是等价的，但 RD 更容易受到研究终点的可变性的影响，而 RR 更直接。目前推荐使用RR计算来设置等价边界。目前已发表的贝伐单抗联合化疗与单纯化疗作为一线治疗的随机对照研究包括5项国外研究[13-18]和一项中国注册临床试验[9]。根据满足筛选标准的研究的荟萃分析，根据治疗效果的置信区间下限估计截止值。

在中国，可以考虑纳入贝伐单抗在中国转移性或复发性非鳞状细胞癌患者中的注册临床研究数据。基于此计算，考虑到研究样本量小且当时不排除 EGFR 等驱动基因突变的设计和实施，以及突变和野生的 ORR 差异，可以得到一个合理的临界值型患者是否接受化疗尚不清楚。在讨论贝伐单抗生物类似药临床评价的技术要求时，建议将cut-off值设置为(0. 75, 1 /0. 75)根据RR. 如果早期PK比较研究的数据显示生物类似药与参比药一致，因此可以使用实际RR的90%置信区间进行等价判断。低于 80%。样本量是根据上述参数合理估计的。如果采用全球发展战略，则必须考虑不同监管机构的要求。

2. 3 安全性和免疫原性研究

免疫原性研究是贝伐单抗生物类似药的一项重要研究项目，应贯穿整个开发过程。阿瓦斯汀的免疫原性较低，目前掌握的阿瓦斯汀免疫原性数据显示：在结肠癌辅助治疗的临床试验中，2233名可评价患者中有14名通过化学发光检测。患者（0. 63%）对治疗诱导的抗贝伐单抗抗体有阳性结果。14例患者中，酶联免疫吸附试验抗贝伐单抗中和抗体阳性3例[2]。这些抗贝伐单抗抗体的临床意义尚不清楚。免疫原性检测结果与检测的敏感性和特异性高度相关，可能受以下几个因素的影响：血样处理、采样时间、伴随药物和伴随疾病。由于上述原因，将抗贝伐单抗抗体的发生率与其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。基于以上有限的内容和文献资料，结合抗药抗体出现较晚的经验，建议至少45周以上进行免疫原性对比研究。比较免疫原性研究可以在比较功效试验中进行。当实验药物的免疫原性尚不明确时，在完成预设的疗效终点观察后，可以设计交叉药物，收集更大的样本群体，利用候选药物的免疫原性。【药物研究安排与排版】在PK、疗效和/或疗效比较试验研究中也进行安全性比较试验研究，观察和比较药物不良反应的类型、严重程度和发生率，特别是重要的药物不良反应阿瓦斯汀。建议提供具有足够长观察期的安全信息，以充分暴露研究药物的潜在风险。考虑到免疫原性的比较，建议在完成主要疗效终点观察后收集至少1年的单药维持治疗的安全性数据，以及2年的生存随访数据。观察和比较药物不良反应的严重程度和发生率，特别是阿瓦斯汀的重要药物不良反应。建议提供具有足够长观察期的安全信息，以充分暴露研究药物的潜在风险。考虑到免疫原性的比较，建议在完成主要疗效终点观察后收集至少1年的单药维持治疗的安全性数据，以及2年的生存随访数据。观察和比较药物不良反应的严重程度和发生率，特别是阿瓦斯汀的重要药物不良反应。建议提供具有足够长观察期的安全信息，以充分暴露研究药物的潜在风险。考虑到免疫原性的比较，建议在完成主要疗效终点观察后收集至少1年的单药维持治疗的安全性数据，以及2年的生存随访数据。

3 讨论

贝伐单抗生物类似药的临床相似性研究需要考虑阿瓦斯汀的产品特性，遵循生物类似药临床相似性评价的一般规则，进行有针对性的设计和研究。生物类似药临床研究的设计和评价原则应以论证候选药物与原研药的相似性为目标，并在合理科学依据的前提下进行简化。鼓励研发企业与管理部门沟通，共同探索更科学、更高效的研究设计。

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