奥希替单抗在晚期EGFR突变阳性患者的一线治疗取得更好疗效

具有代表性的皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄洛替尼联合抗血管生成药物贝伐单抗相比厄洛替尼单药在晚期EGFR突变阳性患者的一线治疗中取得了更好的疗效。作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼已被证明比第一代EGFR-TKI具有更好的疗效和安全性，可以控制中枢神经系统（CNS）转移患者。. 近日，JAMA杂志发表了一项研究，评估奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗转移性EGFR突变肺癌患者的安全性和有效性。

背景

EGFR-TKI作为EGFR突变转移性肺癌患者的一线治疗选择，显着改善了患者的预后。与第一代EGFR-TKI厄洛替尼和吉非替尼相比，第三代TKI奥希替尼在EGFR突变肺癌患者中显示出更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，奥希替尼已成为这些患者的标准初始治疗选择。虽然单独使用奥希替尼可以缩小肿瘤并延长治疗时间，但后期难免会出现疾病进展。

研究表明，联合治疗策略可能会延迟和预防肿瘤耐药性和进展。含铂化疗和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合吉非替尼和厄洛替尼已初见成效。与单独使用EGFR-TKI相比，TKI联合含铂化疗显着改善了EGFR突变的肺癌患者。PFS 和操作系统。同样，与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合贝伐单抗或雷莫芦单抗也改善了 EGFR 突变肺癌患者的 PFS。奥希替尼和贝伐珠单抗均能通过血脑屏障，在中枢神经系统和全身治疗中均有较好的疗效。通常，大约 50% 的 EGFR 突变肺癌患者会发生脑转移。

与第一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼降低了CNS进展的发生率，贝伐珠单抗联合化疗在CNS转移患者中显示出一定的疗效。基于此，研究人员推测奥希替尼联合贝伐珠单抗可以更好地控制CNS的进展，且两种药物的毒性没有重叠，联合治疗将成为一种安全有效的一线治疗策略。本研究是奥希替尼联合贝伐单抗作为转移性EGFR突变肺癌患者初始治疗的I/II期临床研究。同时，该研究将对患者的 CNS 进行间歇性影像学评估，以确定有/无症状的 CNS 进展的发生率；此外，

方法

该研究纳入了2016年8月15日至2018年5月15日期间存在EGFR突变的49名转移性肺癌患者。所有患者均携带EGFR体细胞激活突变，未接受过TKI和/或VEGF抑制剂治疗，KPS评分为70或以上，并通过 v1.1 评估为可测量病变，排除 或有贝伐珠单抗禁忌症的患者。

I期研究使用经典的3+3模型来探索奥希替尼和贝伐单抗的最大耐受剂量。其中，贝伐单抗的剂量为15mg/Kg，患者第一天静脉注射；奥希替尼的剂量为每天一次口服80mg，每21天为一个周期。Ⅱ期研究使用了Ⅰ期研究中的最大耐受剂量。主要目的是评估联合治疗后 12 个月的 PFS 率。次要研究终点包括总缓解率 (ORR)、中位 PFS (mPFS)、OS 和联合治疗的毒性和副作用。每3个周期进行一次疗效评估（对于无脑转移的患者，每18周进行一次脑MRI）。

该研究使用MSK-（覆盖129个常见肿瘤基因的特定外显子）进行治疗前后的游离DNA（）检测。在治疗前和治疗6周时收集血浆样本以评估EGFR突变的清除率。

结果

患者基线特征见表1。其中15例（31%）发生脑转移，11例未经治疗。所有患者在 12 个月时的 PFS 率为 76%（95% CI，65% 至 90%），mPFS 为 19 个月（95% CI，15 至 24 个月）（图 1A 和 1B）。19 名患者在疾病进展后继续接受治疗，其中 5 名患者仍处于治疗阶段并获得持续的临床获益。ORR 为 80% [95% CI，67% 至 91%：39 个 PR，9 个 SD，1 个未评估，无疾病进展 (PD)]（图 2A）。CNS患者（n=6）有100%的缓解率[95% CI，50%-100%，包括4例部分缓解（PR）和2例完全缓解（CR）]，mOS有尚未达到。89%（95%CI，85%～99%）的患者存活1年以上。截至2019年8月1日，

表 1. 患者基线特征

图1. 奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的患者预后

研究中终止治疗的主要原因包括：26 名患者发生 PD，4 名患者接受局部残留病灶治疗（放疗或手术切除），2 名患者出现毒性反应（1 名患者既往有心脏病）心力衰竭发生），4 名患者撤回知情同意。

在这项研究中，15 名患者（31%）在开始时有 CNS 转移，并且没有人接受过手术。其中4例患者曾接受过放疗。所有（n=6） 具有可测量 CNS 转移的患者均达到 PR 或 CR（图 2B）。在 49 名患者中，5 名患者出现 CNS 进展，其中 3 名患者有先前存在的 CNS 疾病（1 名有新病变），1 例为既往病变进展，另1例为既往软脑膜疾病进展），未达到颅内mPFS。

研究中发现的与治疗相关的 4 级毒性反应为蛋白尿（n=1），未发现 5 级毒性反应。一名患者出现 2 级心脏射血分数下降导致治疗终止。这患者在停用奥希替尼后心脏病恢复正常。1 名患者经历了奥希替尼的剂量减少（至 40 毫克），贝伐单抗剂量减少的患者中位数为 18（1 至 46 例），15 名患者停止使用贝伐单抗.

图2.奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的患者反应分析

探索获得性耐药机制

共有 29 名患者发展为 PD。其中，23名患者在治疗前后进行了组织和/或血浆样本的基因检测。组织检测显示的耐药机制包括鳞状（n=2）和多态性（n=<@）1）细胞转化，检测的耐药机制包括EGFR（n=1）和（n=< @1） 突变。

在 49 名患者中，40 名患者在治疗前和治疗 6 周时收集了配对血浆样本进行检测。其中，30例患者在初始治疗时可检测到突变，7例患者在奥希替尼治疗后6周仍有检测到EGFR突变。在最初检测到EGFR突变的30例患者中，治疗6周时检测到EGFR突变的患者的mPFS和mOS比未检测到的患者短，分别为9.8个月（95% CI），4个月～未达到）对比 16.2 个月（95% CI，13 个月～未达到）（P=0.04） 和 10.1 个月（95% CI，6 个月）未达到）与未达到（P=0.002）（图 3）.

图3. 坚持与患者生存的相关性

讨论与结论

本研究是奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变肺癌患者的I/II期临床研究。研究结果表明，联合治疗耐受性良好，毒副作用与两种药物各自的不良反应特征一致。该研究达到了主要研究终点——12 个月 PFS 率。同时，联合疗法在 CNS 转移患者中显示出潜在的活性。组织和血浆分子分析表明，组织学改变和EGFR突变是患者耐药机制的一部分。检测到的 EGFR 突变的持续存在与早期肿瘤进展有关。

研究中的 19 个月 mPFS 与奥希替尼单药治疗的 mPFS 相似，但患者特征与之前的研究不同，包括更高比例的脑转移患者。此外，8名患者在没有疾病进展或不良反应时退出试验，这可能会影响研究的最终结果。研究中中枢神经系统转移患者的缓解率为66%，而在本研究中，缓解率为100%。其次，研究中 20% 的患者出现 CNS 进展，而本研究中只有 10%。两项研究均未达到 CNS mPFS。由于本研究中可测量的 CNS 病变患者数量仅为 6 例，中枢神经系统转移患者联合治疗的有效率有待进一步随机对照研究证实。同时，此前奥希替尼的一线治疗并未对基线和常规中枢神经系统进行影像学评估，进一步限制了无症状中枢神经系统进展的检测。此外，在基线时接受 CNS 影像学评估的患者中，只有 36% 被纳入研究。同类研究排除了脑转移患者，所选患者人群预后较好。在基线时接受 CNS 影像学评估的患者中，只有 36% 被纳入研究。同类研究排除了脑转移患者，所选患者人群预后较好。在基线时接受 CNS 影像学评估的患者中，只有 36% 被纳入研究。同类研究排除了脑转移患者，所选患者人群预后较好。

在耐药机制方面，以往关于奥希替尼耐药机制的研究主要集中在接受EGFR-TKI后出现疾病进展和突变的患者，这可能会影响耐药模式。另外，对奥希替尼耐药机制的研究仅限于检测的使用，可能会漏掉部分组织学转化的患者；同时，样本的使用对拷贝数变化和基因融合检测的敏感性较低。本研究对治疗前后的肿瘤组织进行分析，发现3例组织学类型转化，提示组织检测的重要性。与其他EGFR-TKI相比，奥希替尼耐药后鳞状或多形性细胞转化更常见。2例患者检测到EGFR和耐药突变，但在组织中未检测到它们，这可能与肿瘤异质性有关。这一结果也表明肿瘤组织样本可用于检测奥希替尼耐药性研究。相得益彰。

本研究中基于检测的EGFR突变的早期清除可能与患者的反应性有关，这与接受EGFR-TKI后患者动态监测和临床预后相关性分析的结果一致。这项研究还表明，在治疗 6 周后仍可检测到。EGFR 突变与患者较短的 PFS 和 OS 相关。虽然本研究的样本量较小，但结果仍存在一定的局限性。然而，检测到的 EGFR 突变的持续存在可用于识别有 EGFR-TKI 早期进展风险的个体，从而选择更有可能从强化治疗策略中受益的人。

研究的局限性

本研究仍存在一定的局限性：①所有患者均接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗，因此无法评估贝伐单抗与研究中观察到的获得性耐药模式之间的相关性。. ②本研究未对耐药后所有患者的组织进行NGS检测。③本研究为单臂开放性研究，尚无法对其有效性做出明确结论。④研究中有16%的患者退出试验，继续接受奥希替尼单药治疗或残留病灶局部治疗，这也可能影响最终的研究结果。

综上所述

总体而言，该研究达到了主要终点，超过 70% 的患者在 12 个月的治疗期间没有疾病进展，显示了奥希替尼联合贝伐单抗的初步疗效。尽管在研究中使用了组织和血浆测试，但仅在 22% 的患者中发现了耐药机制；治疗6周后仍有可检测到的EGFR突变，这与患者的早期进展和较短的OS有关。

参考

于哈，等。of 和 on -Free for With EGFR- Lung: A 1/2-Open-。杂志。2020;6(7):1-8.