贝伐单抗和egfr 【香樟推文】ABC研究这一观点产生于一项延伸观察

小编随便翻阅文献，突然读到一篇文章——？书名很新颖，特别适合大家阅读。

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美国广播公司研究

这个想法源于对 ABC 研究的扩展观察。首先介绍了ABC研究的具体设计和理论。2017年ASCO报道的一项ABC II期多中心临床试验，纳入了2014年10月至2017年4月间对第一代和第二代EGFR-TKI耐药的32名EGFR突变患者。其中，44%的患者发生突变，中位治疗方案为4系，97%的患者PS评分小于2分，3例患者对阿法替尼耐药，44%的患者曾使用过贝伐单抗。

所有患者均接受阿法替尼（30 mg，每日一次）联合贝伐单抗（15 mg/kg，每三周一次），17 名患者的阿法替尼剂量减至 20 mg，2 名患者增加至 40 mg。

结果显示总有效率18.8%（+组14.3%，-组22.2%；德尔19组20.0% , 组 20.0% 11.1% 疾病控制率90.7% (+组 92.9%, -组 88.9% )，中位无进展生存期6.三月（+组6.三月，-组7.一月；德尔19组6.三月，组5.一月） ，总体生存期数据尚不成熟。

常见不良反应见表3。3级以上主要不良反应有高血压40.6%、甲沟炎25%、蛋白尿18.8%、厌食6.3%、贫血6.3%、口腔炎3.1%、腹泻3.1%、低钾血症3.1%和皮疹3.1%。无4级及以上不良反应、死亡、出血和间质性肺炎。

这项研究为阴性患者带来了理想的治疗方案。

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扩展发现，阴阳转换

在治疗的后期，耐药性是所有患者都无法回避的检查点，而对于EGFR突变的患者，即时基因检测是明确当前基因状况的非常重要的手段。在ABC研究的患者中，18名先前阴性的患者中有13名在耐药后进行了再次活检，14名炎症患者中有5名进行了再次活检，并对组织进行了活检并用于基因检测。令人震惊的是，8 名先前基因状态为阴性的患者在阿法替尼 + 贝伐单抗治疗后再次活检转为阳性，比例为 62%（8/13）！仍然为阳性。

8例阴阳转化肺癌患者随后接受9291奥希替尼治疗，缓解率和疾病控制率分别为86%和100%，与以往研究相似。治疗失败的中位时间为 12.2 个月，未达到 OS。

文章中还展示了一个经典案例。一名 73 岁的 EGFR 突变男性接受厄洛替尼治疗一年。病情进展后，他接受了支气管镜再活检，基因检测结果为阴性。二线治疗采用阿法替尼+贝伐单抗，耐药后改卡铂+培美曲塞治疗。化疗进展后，患者再次对病变进行重新活检。结果发现表达阳性，于是改用9291，病情明显缓解，PR，治疗12.2个月无效。

作者的论点

阴阳转换的情况在以往的研究中也有报道，发生率为30%-40%，但在ABC研究中发生率明显上升，高达62%，提示我们之前的治疗方案可能有阴阳转换。诱导能力。作者还对理论机理进行了猜想解释。

主要有三点：

（1）阿法替尼+贝伐单抗在克隆选择中起作用，阿法替尼对EGFR和HER2/4的罕见突变有抑制作用，既往研究提示厄洛替尼联合贝伐单抗对MET扩增也有潜在的抑制作用，因此，阿法替尼和贝伐单抗的共同给药可以抑制上述细胞群，而剩余的阳性细胞，在没有药物抑制的情况下，这些细胞逐渐增殖成为主流细胞群。

（2）有一种理论认为，第一代TKI的耐药性可能只是暂时的阴性，而第一代药物的选择性筛选还不够强。在阿法替尼+贝伐单抗的筛选不断加强后，将群体的细胞培养成主流细胞群体，与(1）.

(3）这个错误归咎于不同基因检测的敏感性。比如血液检测的假阴性比组织检测的假阴性要高，所以必要时需要双重验证。

另外，转阴转阳的8例患者，总有效率86%，疾病控制率100%，TTF为12.2个月。疗效更高，无论是克隆选择还是导致体内+细胞群体比例更高。发人深省。

当然，非常遗憾的是，这项研究的样本量非常小，不足以支持反转归纳理论，预计会有更多数据得到验证或否定。

延伸阅读

阿法替尼是第二代EGFR-TKI靶向药物。该药物有两大特点：1.不可逆地与EGFR结合，比第一代药物强，但对它没有很好的作用；2.除了EGFR靶点外，还有也是HER2的靶点，HER2也是肺癌的原始驱动基因。同时，作为旁路激活，还可以介导TKI靶点药物的耐药性。这样的双色靶点药物在 TKI 耐药后显示出一些用途。

一、9291 耐药后激活HER2旁路，阿法替尼强力逆转

一名 57 岁男性，有 40 年吸烟史，因严重干咳被诊断为肺腺癌。基因检测显示EGFR突变。2016.4 口服埃克替尼治疗，疗效维持11个月后复发。血基因检测显示有突变，2017.5开始口服奥希替尼治疗。服用9291一个月后，虽然患者肺转移减少，但呼吸症状加重。CT检查显示胸腔积液增多。无奈之下，提取了患者的胸腔积液进行基因检测。结果表明，从胸腔积液中提取的肿瘤细胞存在HER2扩增和外显子20突变。

后来，医生在9291的基础上尝试引流胸腔积液并用顺铂进行胸腔灌注，但病情继续恶化。局部治疗失败后，医生调整方案，在9291的基础上加用阿法替尼30mg，每日1次。4周后患者出现明显缓解，疗效评价为PR。同时，两药合用毒副作用尚可耐受，出现1级皮疹和2级腹泻。

二、阿法替尼联合西妥昔单抗治疗一、三代TKI耐药患者

在 2019 年版 NCCN 非小细胞肺癌指南中，对这种联合方案的使用有两个建议：（1）用于治疗第一代耐药后突变阴性进展的患者） EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯）；（2）也推荐用于奥希替尼耐药后多发进展肺癌患者的治疗。如图：

该推荐基于2014年发表的一篇文章的研究。文章标题为《阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药后EGFR突变的非小细胞肺癌患者，无论患者是否有变异。” 以下是研究内容的详细说明。

该研究包括来自芬兰和美国的 2010.3-2013.4201 名对易瑞沙或特罗凯耐药的晚期非小细胞肺癌患者，最终 126 名患者接受了阿法替尼（40 mg/ d) 给予+西妥昔单抗（/㎡，每2周一次）。其中，57%（71/124）患者为突变阳性，43%为突变阴性。所有患者均接受了吉非替尼或厄洛替尼。79%的患者同时接受了阿法替尼+治疗的126名患者）西妥昔单抗部分缓解37例，有效率29%，其中肿瘤缩小≥50%的有22例，占总人口的18%，更重要的是阳性患者有效率32 %，阴性患者有效率25%，P=0.341，没有统计学差异！也就是说，无论患者如何，无论有无突变，阿法替尼和西妥昔单抗都获得了相似的反应率。

该方案为阴性患者和尚未确定 9291 耐药性的患者提供临床选择。

参考：

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2.希望树，原始来源：Hata A, et al.ASCO 2017, 9034.