一线治疗二期临床试验，224名患者接受一线含铂化疗联合治疗

一线治疗

II期临床试验将224例IIIB/IV期非鳞状细胞癌患者随机分组，111例患者为特罗凯+贝伐单抗（EB），113例患者为吉西他滨+顺铂+贝伐单抗（PGB）。结果显示，化疗组vs 组：总缓解率36% vs 12%，无进展生存期6.9个月vs3.5个月，总生存期17.8个月vs 12.6 个月。

日本 II 期临床试验将 152 名 EGFR 突变的初治患者随机分组，77 名患者单独接受特罗凯治疗，75 名患者接受特罗凯联合贝伐单抗治疗。结果显示，特罗凯联合贝伐单抗对比有91%对比53%的3级及以上副作用，总有效率69%对比64%，无进展生存期对比9. 7个月，包括EGFR 19缺失亚组（18.0个月vs 10.3个月），EGFR 21突变亚组（13.9个月vs7.1个月） 联合治疗组中有 41% 的患者因为无法忍受的副作用而退出，主要的副作用是蛋白尿（15%）和出血（12%）。基于这一临床结果，2016年欧盟批准特罗凯联合贝伐单抗一线治疗不可切除的晚期、转移性或复发性EGFR突变成年患者。

维持治疗

在一项 III 期临床试验中，1145 名患者接受了基于铂类的一线化疗加贝伐单抗，743 名没有疾病进展或显着毒性的患者被随机分配接受特罗凯联合贝伐单抗维持治疗或特罗凯维持治疗。结果显示，特罗凯联合贝伐单抗组3级不良反应较多，无进展生存期改善（4.8个月vs3.7个月），总生存期无显着差异（14.4 个月 vs 13.3 个月）。

二线治疗

BeTa临床III期试验，一线化疗患者病情进展后，319例患者接受特罗凯联合贝伐单抗治疗，317例患者接受特罗凯。联合组与单药组比较，3级及以上副反应60% vs 48%，总有效率13% vs 5%，无进展生存期3.4个月vs 1.7 个月，总生存期3. @9.2 个月 vs 9.3 个月。

元分析

一项荟萃分析显示，特罗凯联合贝伐单抗使 65 岁以下、PS 评分低于 2 且从不吸烟的亚洲腺癌患者受益。

机制

建立了四种人源性肿瘤组织异种移植模型：（EGFR 19缺失）、-EPR（EGFR 19缺失+）、-vTR（EGFR 19缺失+ MET扩增）、NCI-（EGFR 21突变+），见表 1。

贝伐单抗单药抑制四种肿瘤模型的微血管密度（MVD），见图1。

特罗凯联合贝伐单抗对（EGFR 19缺失）抑制作用强，但对-EPR（EGFR 19缺失+）和-vTR（EGFR 19缺失+MET扩增）抑制作用较弱。 NCI-（EGFR 21突变+）肿瘤模型没有抑制能力，见图2。-EPR和NCI-结果不一致，可能是因为-EPR丰度低（只有10%），而NCI-高为 80%。

有趣的是，特罗凯联合贝伐单抗在间歇停药后没有出现爆发性反弹，空窗后肿瘤生长缓慢，与单用特罗凯相比，见图3。

该试验未发现可预测贝伐单抗疗效的生物标志物，例如 NRP。

结论：特罗凯联合贝伐单抗可延长特罗凯的耐药时间，但不能治疗EGFR突变耐药的肿瘤。特罗凯联合贝伐单抗的耐药机制仍有待研究。贝伐单抗（15mg/kg）在亚洲人群中的副作用大于欧美，是否需要调整剂量值得关注。

国内临床资料

广东省人民医院正在开展特罗凯联合贝伐单抗或特罗凯一线治疗EGFR突变患者的III期临床试验。联系医生：周青。