肝癌全身治疗的最佳选择——单药物治疗试验

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肝细胞癌 (HCC) 现在是全球第三大癌症死亡原因，并且其发病率继续上升。尽管乙型和丙型肝炎的管理有所改善，但人们越来越担心脂肪肝和肝硬化的发展会导致癌症的发展，这将在全球范围内继续增加病例。

在 2008 年之前，没有任何全身性治疗能够提高晚期肝癌患者的总生存期 (OS)。

近年来，由于各种治疗新疗法和适应症的快速发展和变化，以及治疗方法的多样性（如图1），难以制定标准方法和最佳组合）用于治疗肝癌。

（图 1 - 全球正在进行的 III 期试验）

近期发表在：Pick the — — 杂志上的一项研究总结了近年来HCC的新进展。

研究概述了目前已批准和正在开发的晚期 HCC 治疗方案的安全性、有效性和基本原理，目的是为临床医生提供治疗方案所需的背景知识，以揭示肝癌的最佳全身治疗选择。

HCC全身治疗的进展

HCC 全身治疗适用于血管侵犯、肝外扩散、肿瘤局限于肝脏但局部治疗后进展（经动脉化疗栓塞、Y-90）、弥漫性和/或双叶肿瘤患者。

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在过去几年中，HCC 的全身治疗选择发生了显着变化，从使用单药酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 到免疫治疗与单克隆抗体和 TKI 的联合治疗。

截至今日，在中国获批的一线选择包括索拉非尼、乐伐替尼以及阿特珠单抗和贝伐单抗的联合用药。

单药治疗数据

我们先来看看单药治疗的临床研究数据。该研究列出了一些肝癌单药治疗的重要III期试验，如图2所示。

与一线试验类似，这些研究侧重于患有 -Pugh A 肝病和 ECOG 0 或 1 的患者，但通常包括一线治疗中患有难治性疾病或仅对索拉非尼不耐受的患者。

（图2 HCC单药治疗试验数据）

VEGF靶向/单克隆抗体和免疫治疗

单药 III 期研究的挑战，以及靶向 VEGF 轴可能促进免疫反应的有利微环境的证据，为联合治疗铺平了道路。我们以其中一项具有代表性的 III 期研究为例，看看临床数据如何：

▌“T+A”组合——研究

一项全球 III 期、多中心、开放标签研究，评估 + 贝伐单抗联合靶向治疗（“T+A”方案）与 Sola 非尼在既往未接受过全身治疗的不可切除 HCC 患者中的作用。

中位随访15.6个月后，最新分析显示“T+A”方案将死亡风险降低34%，中位总生存期（OS）达到1 9.2个月，比索拉非尼好。

安全概况也与已知的单独药物的安全概况一致，没有发现新的安全信号。

该方法已在中国一项类似的 III 期研究 (-32）) 中得到验证，该研究比较了 PD-1 抗体信迪利单抗与贝伐单抗生物类似药 ( ) 联合索拉非尼，获得了非常相似的结果。该研究在晚期肝癌治疗方面取得新突破，对广大中国患者具有里程碑意义。

VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗

除了VEGF之外，还有几个潜在相关的激酶靶点包括FGFR、TAM受体（酪氨酸3、AXL和Mer）、Ig酪氨酸激酶和EGF同源域（Ig酪氨酸激酶和EGF同源域）等开。

已在临床实践中开展了一系列VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗联合试验。 -312是具有代表性的III期试验之一：

▌“C+A”组合--312研究

-312 是一项随机、对照、全球、多中心的 III 期关键临床试验，在全球多达 200 个地点招募了大约 840 名患者。患者以大约 2:1:1 的比例被随机分配到三个组之一：卡博替尼加阿特珠单抗（C+A 组）、索拉非尼（S 组）或卡博替尼单独药物治疗。

中位随访时间 13.6 个月。与S组相比，C+A组的无进展生存期（PFS）显着提高。但目前，操作系统和响应率低于预期。在鼓励早期数据的基础上，等待更多类似组合的数据。

IO-IO组合：PD-1/PD-L1和CTLA-4组合

鉴于 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 通路在适应性免疫调节方面的差异，它们有理由进行双重靶向，逆转 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 通路-4 –诱导抑制早期 T 细胞活化；还可以防止 PD-1 对 T 细胞耗竭的影响。

在 HCC 中，除了 9DW、III 期研究等之外，这种方法首先在 040 研究的三臂扩展中进行了研究。我们以III期研究为例，看看临床数据是怎样的：

▌独特的双重免疫——Ⅲ期研究

创新性地使用单次大剂量（CTLA-1单克隆抗体）联合常规剂量的（PD-L1单克隆抗体），即方案；

生存长尾：三年生存率较对照组提高50%，方案组和索拉非尼单药组分别为30.7%和20.2%；

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安全且耐受性好：方案组3级或4级不良反应发生率较对照组降低30%，25.8%和36.9%分别为两组；

但是，该组合并未改善无进展生存期，而且该组合的客观缓解率似乎与单药 没有显着差异。

肝癌治疗冠军

综上所述，根据客观缓解率、PFS 和 OS 获益，发现阿特珠单抗和贝伐单抗的“T+A”组合是迄今为止报告的最有效的方案，也是最有效的治疗方案。晚期肝癌。中最活跃的获批计划。

尽管在这个瞬息万变的环境中，HCC 的全身治疗仍存在研究空白，但研究将当前治疗的安全性和有效性推到了最前面，帮助临床医生解决一些与现代晚期 HCC 治疗决策相关的重要问题。

但对于那些不能接受“T+A”治疗的患者，+或者+可能是第二选择。

参考资料：

[1] C , S 芬恩。 :选择- - - .J Clin 2022 Jun 1;.doi:10.1200/JCO.21..of .

本文首发：医学肿瘤频道