2016年10月21日最新上市公司肾病管理办法(更新)

【药品名称】

通用名称：厄贝沙坦片

产品名称：吉加

英文名：

汉语拼音：E Bei Sha Tan Pian

制造商：江苏恒瑞药业有限公司

【特性】

本品为薄膜衣片，除去包衣后呈白色或灰白色。

【适应症】

治疗原发性高血压。2型糖尿病肾病合并高血压的治疗。

【剂量】

通常推荐的初始和维持剂量是饮食对服用药物没有影响。一般来说，厄贝沙坦的 24 小时血压控制优于每天一次 75 毫克。但对于一些特殊患者，特别是接受血液透析的患者和75岁以上的患者，可考虑75mg作为初始剂量。

每日1次厄贝沙坦不能有效控制血压的患者，本品剂量可增至1次，或加用其他降压药。特别是，已显示添加利尿剂如氢氯噻嗪具有额外的效果。

对于合并2型糖尿病的高血压患者，初始治疗剂量应为每日一次，并增加至每日一次作为治疗肾病较好的维持剂量。临床研究表明，厄贝沙坦有益于高血压 2 型糖尿病患者的肾脏。在研究中，厄贝沙坦在必要时与其他降压药联合使用，以降低患者的血压并达到目标值。

肾功能不全：肾功能不全患者无需调整剂量，但对于接受血液透析的患者，可考虑使用低剂量（75 mg）进行初始测量。

低血容量：使用本产品前应纠正低血容量和/或钠缺乏的患者。

肝功能损害：轻度至中度肝功能损害患者无需调整剂量。目前尚无严重肝功能不全患者的临床经验。

老年患者：尽管 75 岁以上的老年人可以考虑起始剂量为 75 mg，但老年患者通常不需要调整剂量。

儿童：厄贝沙坦在儿童中的安全性和有效性尚未确定。

【不良反应】

下列不良反应的发生率定义如下：

非常常见（≥1/10)；常见（≥1/100)；偶尔（≥1/1000，<1/100)；罕见（≥1/，<1 /1000)；非常罕见 (</)。

对于高血压：在高血压患者的安慰剂对照试验中，厄贝沙坦组（56.2%）与安慰剂组（56.5%）相比，不良事件的总发生率显着更高。没有不同。厄贝沙坦组因临床或实验室不良事件而中断治疗的发生率（3.3%）低于安慰剂组（4.5%）。无论剂量（在推荐剂量范围内）、性别、年龄、种族或治疗持续时间如何，都会发生不良事件。

在一项对 1965 名接受厄贝沙坦的患者进行的安慰剂对照试验中，报告了以下药物不良反应：

神经系统异常：

常见：头晕

偶尔：姿势性头晕

心脏异常：

偶尔：心动过速、水肿

血管异常：

偶尔：潮红

呼吸、胸部和横膈膜异常：

偶尔：咳嗽

胃肠道异常：

常见：恶心、呕吐

偶尔：腹泻、消化不良、胃灼热

生殖系统和乳房异常：

偶尔：性功能障碍

全身异常和给药部位条件：

常见：疲劳

偶尔：胸痛

考试：

常见：在厄贝沙坦治疗组中普遍观察到血浆肌酸激酶水平显着升高 (1.7%)。这些增加均与临床上可识别的骨骼肌事件无关。

对于高血压和伴有肾病的2型糖尿病：除了高血压下提到的药物不良反应外，在伴有微量白蛋白尿且肾功能正常的糖尿病高血压患者中，报告0.>5%的患者出现体位性头晕和体位性低血压（即，偶尔），超过安慰剂组。

在患有慢性肾功能不全和明显蛋白尿的糖尿病高血压患者中，>2% 的患者报告了以下不良反应，并且超过了安慰剂组。

神经系统异常：

很常见：头晕

常见：姿势性头晕

血管异常：

常见：体位性低血压

骨骼肌、结缔组织和骨骼异常：

常见：骨骼肌疼痛

考试：

厄贝沙坦治疗的糖尿病患者的高钾血症发生率高于安慰剂组。在伴有微量白蛋白尿且肾功能正常的糖尿病高血压患者中，厄贝沙坦组有 29.4%（非常常见）的患者出现高钾血症（≥5.@）>5mEq/L），而高钾血症的发生率在安慰剂组为 22%。在合并慢性肾功能不全和明显蛋白尿的糖尿病高血压患者中，厄贝沙坦组有 46.3%（非常常见）的患者出现高钾血症（≥5.）@>5mEq/L），而高钾血症的发生率安慰剂组为 26.3%。在 1.7% 的患有进行性糖尿病肾病的高血压患者中，使用厄贝沙坦治疗时，血红蛋白降低很常见，但没有临床意义。

此外，厄贝沙坦上市以来，还报告了以下不良反应：

免疫系统异常：

非常罕见：与其他血管紧张素-II 受体拮抗剂一样，在极少数情况下报告了过敏反应，如皮疹、荨麻疹和血管性水肿。

代谢和营养异常：

高钾血症

神经系统异常：

头痛，头晕

耳朵和迷路异常：

耳鸣

胃肠道异常：

味觉丧失

肝胆异常：

肝酶升高、肝炎、黄疸、肝功能异常

骨骼肌、结缔组织和骨骼异常：

肌痛（在某些情况下与血浆肌酸激酶水平升高有关）、关节痛、肌痛痉挛

肾脏和泌尿道异常：

肾功能损害，包括高危患者的个别肾功能衰竭病例

全身异常：虚弱

血液和淋巴系统疾病

血小板减少症

皮肤和皮下组织疾病；

白细胞破裂性血管炎

【禁忌】

已知对该产品的成分过敏。

怀孕第 4 到第 9 个月。

哺乳期。

糖尿病或中重度肾功能不全（GFR小于/min/1.73㎡）患者不能与阿利吉仑合用。

糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）合用。

【预防措施】

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）双重阻断：与单药相比，RAAS双重阻断会增加低血压、高钾血症和肾功能异常的风险，因此本品不建议与血管类药物同时使用张力蛋白转换酶抑制剂（ACEI）或阿利吉仑。糖尿病患者或中重度肾功能不全患者（GFR<60ml/min/1.73㎡）不宜与阿利吉仑同时使用。

糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）合用。

一般注意事项：对于血管张力和肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者（如严重充血性心力衰竭患者或包括肾动脉狭窄在内的肾病患者），使用血管治疗紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 11 受体拮抗剂与急性低血压、氮质血症、少尿或罕见的急性肾功能衰竭有关。与任何抗高血压药物一样，缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者血压过度降低可能导致心肌梗塞或中风。

胎儿/新生儿发病率和死亡率：

虽然没有在孕妇中使用该产品的经验，但据报道，在妊娠中期和晚期，子宫内暴露于 ACE 抑制剂会对发育中的胎儿造成损害和死亡。因此，与任何直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物一样，不应在怀孕期间使用。如果在治疗期间发生妊娠，必须尽快停止使用本产品的治疗。

低血压-低血容量患者：在没有其他合并症的高血压患者中，本品很少引起低血压。与 ACE 抑制剂类似，症状性低血压可能发生在钠缺乏/血容量不足的患者中，例如接受重度利尿剂和/或限盐治疗或血液透析的患者。在开始厄贝沙坦治疗之前，必须纠正血容量不足和/或钠不足或考虑降低剂量。

肾血管性高血压：双侧肾动脉狭窄或单肾动脉狭窄的患者在使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物时，发生严重低血压和肾功能不全的风险增加，有报道称血清肌酐升高和/或血尿素氮水平。尽管在单侧或双侧肾动脉狭窄患者中没有使用本品的经验，但应考虑血管紧张素 11 受体拮抗剂的类似作用。

肾功能不全和肾移植：在肾功能不全患者中使用本产品时，建议定期监测血清钾和肌酐。在最近接受过肾移植的患者中没有使用该产品的经验。

患有 2 型糖尿病和肾脏疾病的高血压患者：在所有亚组中，对晚期肾脏疾病患者研究结果的分析表明，厄贝沙坦对肾脏和心血管事件的影响不一致。特别是，该产品似乎对女性和非高加索人群不太有益。

高钾血症：与其他影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物一样，在使用本品过程中可能会出现高钾血症，尤其是在存在肾功能损害、因明显蛋白尿和/或心力衰竭而犹豫不决的糖尿病肾损害时。建议密切监测这些患者的血清钾水平。

锂剂：不建议与锂剂并用。

主动脉瓣和二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病：与其他血管扩张剂一样，主动脉瓣和二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病患者应慎用本品。

原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症患者通常对抑制肾素-血管紧张素系统的抗高血压药物没有反应。因此，不建议这些患者使用该产品。

种族：正如血管紧张素转换酶抑制剂所观察到的，厄贝沙坦和其他血管紧张素拮抗剂在降低黑人血压方面的效果明显低于非黑人，这可能是由于低肾素水平的比例较高。

对驾驶和操作及其能力的影响：厄贝沙坦对驾驶和操作机械能力的影响尚未研究，但基于其药效学特性，厄贝沙坦不一定对这种能力有影响。驾驶或操作机械时，应考虑高血压治疗期间偶发的头晕或疲倦。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

怀孕：

直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可能会对发育中的胚胎造成损害甚至死亡。因此，它类似于任何直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物。本产品不应在怀孕期间使用。如果在治疗期间发生妊娠，必须尽快停止使用本产品的治疗。作为一项安全措施，最好不要在怀孕的前三个月使用本产品。在计划怀孕之前切换到适当的替代疗法。妊娠第4个月至第9个月，直接作用于肾素-血管紧张素系统的物质可引起胎儿和新生儿肾功能衰竭、胎头发育不良和胎儿死亡。因此，本品禁用于妊娠 4 九月至九月的孕妇。

哺乳期：哺乳期禁用本品。不知道厄贝沙坦是否在人乳中排泄。厄贝沙坦分泌到小鼠的乳汁中。

【儿童用药】

该产品在儿童中的安全性和有效性尚未确定。

【老年患者用药】

虽然 75 岁以上的老年人可以考虑起始剂量为 75 mg，但老年患者通常不需要调整剂量。见【药代动力学】

【药物相互作用】

利尿剂及其他降压药：本品与其他降压药合用可增强降压作用。然而，它可以安全地与其他抗高血压药物联合使用，例如长效钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂。首次使用本产品前服用高剂量利尿剂时，存在容量不足和低血压的风险。

保钾药物和保钾利尿剂：根据使用影响肾素-血管紧张素系统的其他药物的临床经验，同时使用保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品或其他药物可能会增加血清钾水平。肝素钠等药物可能会导致血钾升高，有时会很严重，在此类患者中，需要密切监测血钾水平，因此不建议同时使用。

锂：据报道，当锂与血管紧张素转换酶抑制剂共同给药时，血清锂的可逆增加和毒性作用。因此，不建议将此产品与锂组合使用。如果需要将该产品与锂共同给药，建议仔细监测血清锂浓度。

非甾体抗炎药（）：血管紧张素 11 受体拮抗剂（包括厄贝沙坦）的抗高血压作用可以通过（包括选择性 COX-2 抑制剂）减弱。低血容量（包括接受利尿剂治疗的患者）、老年人或已有肾功能不全的患者联合血管紧张素 11 受体拮抗剂（包括厄贝沙坦）和（包括选择性 COX-2 抑制剂）可能导致肾功能恶化，包括可能的肾功能衰竭剂型，通常是可逆的。联合用药应慎用，定期监测肾功能。

RAS（肾素-血管紧张素-醛固酮）系统的双重阻断：与单药治疗相比，同时使用血管紧张素受体阻断剂、ACE 抑制剂或阿利吉仑会导致 RAS 系统的双重阻断，增加低血压、高钾血症和肾功能异常的风险（包括急性肾功能衰竭）。应密切监测低血压、肾功能和电解质。糖尿病或中重度肾功能不全（GFR小于60ml/min/㎡）患者禁止与阿利吉仑同时使用，其他患者不建议使用。

血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)：不建议联合使用该产品。

糖尿病肾病患者禁用本品与ACEI合用，也不推荐其他患者使用。

关于药物相互作用的其他信息：在健康男性受试者中，地高辛与厄贝沙坦共同给药时的药代动力学没有改变。与氢氯噻嗪合用时，厄贝沙坦的药代动力学不受影响。厄贝沙坦主要通过葡萄糖醛酸化代谢，在较小程度上代谢。葡萄糖醛酸转移酶途径的抑制不会导致具有临床意义的相互作用。在体外，观察到厄贝沙坦与华法林、甲苯磺丁脲（底物）和硝苯地平（抑制剂）之间的相互作用。然而，在健康男性受试者中，当厄贝沙坦和华法林联合给药时，未观察到有意义的药代动力学和药效学相互作用。与硝苯地平合用时，厄贝沙坦的药代动力学不受影响。没有关于利福平等诱导剂对厄贝沙坦药代动力学影响的研究。根据体外试验数据，与代谢依赖于细胞色素 P450 酶、 、 或 的药物没有相互作用。

【药物过量】

在成人中，该产品的剂量长达 8 周，并且没有显示出毒性。厄贝沙坦过量最可能的表现是低血压和心动过速：也可能发生心动过缓。没有关于本品过量治疗的具体数据。应密切监测患者，对症治疗和支持治疗。建议的措施包括呕吐和/或洗胃。活性炭可用于药物过量治疗。血液透析不能去除厄贝沙坦。

【药理毒理】

厄贝沙坦是一种有效的、口服活性的、选择性血管紧张素 11 受体（AT1 亚型）拮抗剂。

无论 -11 的来源或合成途径如何，它都应阻断 -11 的所有 AT1 受体介导的作用。其对血管紧张素 11 受体 (AT1) 的选择性拮抗作用导致血浆肾素和血管紧张素 11 水平升高，血浆醛固酮水平降低。当厄贝沙坦以推荐剂量单独给予没有电解质紊乱的患者时，血清钾没有显着影响。厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶（ACE 11），在该酶的作用下可生成血管紧张素11，也可将缓激肽降解为无活性代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。

在健康受试者中，单次口服厄贝沙坦剂量应与抑制血管紧张素 11 的升压作用的剂量相关。口服剂量在给药后 4 小时产生完全抑制作用（100%），部分抑制作用持续长达 24 小时（分别为 60% 和 40%）。

在高血压患者中，长期服用厄贝沙坦后血管紧张素-11 受体的抑制导致血管紧张素-11 血浆浓度增加 5 至 2 倍，血浆肾素水平升高 2-3 倍。厄贝沙坦给药后醛固酮水平普遍下降，但在推荐剂量下血清钾水平没有显着影响。

在高血压患者中，长期口服厄贝沙坦（高达）对肾小球滤过率、肾血浆流量和滤过分数没有影响。在高血压患者的多剂量研究中，厄贝沙坦对空腹甘油三酯、总胆固醇、HDL-胆固醇或空腹血糖浓度没有临床意义的影响。厄贝沙坦长期口服对血尿酸无影响，也无促尿酸排泄作用。

没有证据表明在临床相关剂量下出现异常的身体或靶器官毒性，并且在临床前安全性研究中，高剂量（小鼠≥/kg/天：恒河猴≥/kg/天）的厄贝沙坦导致减少在红细胞参数（红细胞计数，血红蛋白，血细胞比容）。在非常高的剂量（≥/kg/天）下，厄贝沙坦会诱导大鼠和恒河猴的肾变性（例如，间质性肾炎、肾小管肿胀、血浆尿素氮和肌酐浓度升高），这被认为是继发于本品的降压作用。药物，可能导致肾灌注不足，厄贝沙坦可诱导肾小球旁器官增生/肥大（当在小鼠中以≥90 mg/kg/day的剂量给药时；恒河猴使用≥10 mg/kg/day的剂量）。所有这些变化都被认为是由于厄贝沙坦的药理作用。在人类使用的厄贝沙坦治疗剂量下，肾小球旁器官细胞的增生/肥大与它无关。

没有证据表明该药物具有致突变性、致有丝分裂性或致癌性。

厄贝沙坦的动物研究显示，对出生后消除的鼠胚胎产生短暂的毒理学效应（肾盂形成增加、输尿管或皮下水肿）。在兔子实验中，在引起显着雌性毒性的剂量下观察到流产或早期吸收。在小鼠和兔中未观察到致畸作用。

【药代动力学】

厄贝沙坦口服后吸收良好：其绝对生物利用度约为 60% 至 80%。进食不会显着影响其生物利用度。

厄贝沙坦与血浆蛋白的结合率约为96%，几乎不与血细胞结合，其分布容积为53-93升。

C-厄贝沙坦口服或静脉给药后，血液循环中80%～85%的放射性来自原厄贝沙坦。厄贝沙坦通过与葡萄糖醛酸结合并氧化而在肝脏中代谢。主要循环代谢物是葡糖苷酸结合厄贝沙坦（约 6%）。体外实验表明厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶代谢，同工酶作用不大。

厄贝沙坦的药代动力学在10~范围内呈线性和剂量依赖性。当口服剂量大于（最大剂量的两倍）时，观察到无法扩大规模：机制尚不清楚。口服后约1.5~2小时可达到血药峰浓度。全身清除率和肾清除率分别为157~176和3.0~3.5ml/min，厄贝沙坦的终末消除半衰期为11--15小时。

每天给药一次，三天内即可达到稳态血浆浓度。每天重复给药一次后，血浆蓄积受到限制（<20%）。一项研究在女性高血压患者中观察到较高浓度的厄贝沙坦。然而，它的半衰期和积累没有区别。女性患者不需要调整剂量。厄贝沙坦的C和AUC值在老年受试者（≥65岁）中高于年轻受试者（18-40岁）。然而，终末半衰期没有显着改变。老年患者也不需要调整剂量。见【老年用药】

厄贝沙坦及其代谢物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉内给予 C-厄贝沙坦后，大约 20% 的放射性在尿液中回收，其余的通过粪便排出。少于 2% 的剂量以原形从尿中排出。

肾损害：厄贝沙坦的药代动力学参数在肾损害患者或接受血液透析的患者中没有显着改变。厄贝沙坦不能通过血液透析去除。

肝功能损害：厄贝沙坦在轻中度肝硬化患者中的药代动力学参数

没有明显变化。尚未对严重肝功能不全的患者进行药代动力学研究。

【执行标准】

【贮存】

存放在 30°C 以下的干燥处。

【有效期】

24 个月