文磊尼每日剂量治疗EGFR-TKI靶向治疗的非小细胞肺癌脑膜转移患者疗效

文磊

广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心主治医师、MD

广东省基层医学会放射肿瘤学专业委员会委员

广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会委员

广州市抗癌协会癌症遗传学专业委员会常务委员

西安市医学会肿瘤分会青年委员会常务委员

正文如下

[1]该研究是一项前瞻性、开放标签、多中心的1期临床研究，其队列2侧重于每日剂量奥希替尼治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑膜癌患者转移瘤疗效。该研究包括 41 名组织学或细胞学证实外显子 19 缺失或外显子 21 点突变且之前接受过 EGFR-TKI 靶向治疗的晚期非小细胞肺癌患者。其中，20例为阳性患者。脑实质转移与 71% 的患者（29 名患者）相关，49% 的患者（20 名患者）之前接受过全脑放疗。脑膜转移瘤的ORR为62%，其中脑膜转移瘤症状评估12例达到CR（完全缓解），11例达到PR（部分缓解）。脑膜转移的中位 DoR 在 15.2 个月时惊人地高（由双盲独立实验室评估）（95% 置信区间，7.5 至 17.5 个月）和 18.9 个月（由研究者自己评估）（95% 置信区间，7.6 个月未达到）。总体中位 PFS（无进展生存期）为 8.6 个月（95% 置信区间，5.4 至 13.7 个月）。总中位 OS（总生存期）为 11.0 个月（95% 置信区间，8.0 至 18.0 个月）。安全性数据显示，66%的患者（27名患者）出现严重不良反应（3级或以上），其中9名患者停药，5名患者减量。常见的副作用包括皮疹、痤疮、腹泻、恶心、皮肤干燥、甲沟炎等。

来自韩国的一项多中心前瞻性 II 期临床研究 ()[2] 评估了奥希替尼在接受 EGFR-TKI 治疗后出现进展的 CNS 转移患者的每日剂量，其中队列 2 包括 40 名脑膜转移患者。在 40 名患者中，所有患者均接受了至少 1 次 EGFR TKI，21 人接受了 1 次 EGFR TKI，17 人接受了 2 次 EGFR TKI，8 人接受了 80 mg 奥希替尼。中位随访 9.6 个月后，11 名患者仍在接受每日剂量的奥希替尼。疗效方面，奥希替尼颅内疾病控制率高达92.5%，其中CR 5例（12.5%），非CR 32例（80%） CR/非PD。治疗后疾病进展主要发生在颅外（37%），仅5例发生颅内进展（18.5%）。 3个月、6个月和9个月仍接受奥希替尼的患者比例分别为80%、67.5%和46.6%。生存分析发现，接受奥希替尼治疗的脑膜转移患者的中位 PFS 为 8.0 个月（95% CI：7.2 至未达到），中位 OS 为 13. 3 个月（95%CI：9.1 至未达到）。亚组分析发现，无论患者过去是否接受过奥希替尼 80 mg，两组的中位 PFS 均无显着差异（9.1 个月 vs 7.8 个月，HR=0. 93）. 同样，无论患者是否接受颅内放疗，中位 PFS 均无显着差异（9.1 月 vs 7.4 月，p=0.@ >56）.在安全性方面，奥希替尼的常见不良反应为食欲下降（58%）、腹泻（50%）和甲沟炎（38%）。3级及以上是最常见的AEs体重下降（8 %)，没有需要调整剂量的病例。

AURA 系列是探索奥希替尼治疗晚期 EGFR 突变的疗效和安全性的系列研究。 2020 年，JTO 发表了对 AURA 系列中诊断为脑膜转移的患者的汇总分析 [3]。作者从 4 个 AURA 系列（AURA、 和 ）中选择了总共 861 名晚期肺癌患者。对 22 名接受每日 80 mg 奥希替尼治疗的脑膜转移患者进行汇总分析。大多数患者是女性（59%）亚洲人（82%），中位年龄为 58 岁。所有患者均为 EGFR 阳性且之前接受过第一代或第二代 EGFR TKI。疗效方面，采用.1评价标准，脑膜转移瘤ORR为55%（12/22），其中CR 6例，PR 6例。另外，SD 8例， 2 例为 PD。CNS ORR 为 23%（5/22），总体 ORR 为 46%。脑膜 DCR、CNS DCR 和总体 DCR 分别为 91%、72% 和 91%。对于生存分析，脑膜 PFS 为 11. 1 月，CNS PFS 为 6.3 个月，总体 PFS 为 4.4 个月。22 例患者的中位 OS 为 18.@ >8 个月（95% CI：6.3 至未达到），6 个月、12 个月和 18 个月的生存率分别为 76%、65% 和 52%。作者还比较 AURA 系列与研究的脑膜反应率，发现奥希替尼剂量（80mg vs ）与疗效几乎没有关系。在安全性方面，91% 的患者发生任何级别的 AE，最常见的不良反应包括腹泻、皮肤干燥、食欲下降和头痛，符合 pr相关文献报道了类似的报道。 10例患者出现3级及以上AE，其中4例被认为与奥希替尼治疗有关。

国内吴一龙团队[4]包括2016年6月至2019年10月在广东省肺癌研究所确诊的EGFR突变阳性和脑膜转移的晚期患者，每天接受80毫克奥希替尼治疗。将患者分为两组，队列 1 为奥希替尼治疗前的 LM 患者，对患者的脑脊液和血浆样本进行基因分型（n=45），队列 2 为奥希替尼治疗后的 LM 患者），并进行脑脊液基因分型耐药后（n=35)。在基于 CSF 基因分型的患者中，阳性患者（n=8） 的中位 iPFS 和 PFS 显着高于阴性患者） 患者（n= 33），中位 iPFS 分别为 15.6 个月和 7.0 个月，中位 PFS 分别为 12.5 个月和 5.8 个月。 ，在血浆样本的检测结果中，阳性（n=13）和阴性患者（n=26））的iPFS和PFS无显着差异。基于CSF基因分类33例患者在奥希替尼治疗开始时为突变阴性。与之前的结果相似，EGFR 外显子 19 缺失患者与 EGFR 外显子 21 突变患者相比具有更好的 iPFS，11.@ >6 mont hs 和 2.8 个月。共存 FGF3 突变的患者 iPFS 较短（0.4 个月和 7.1 个月）。 EGFR 外显子 19 缺失或检测阴性且未检测到 FGF3 共突变的患者也可能受益于奥希替尼治疗。

该研究中CNS转移患者的亚组分析数据于2018年发表在JCO[5]上，其中大部分为脑实质转移，另外还包括5例脑膜转移。结果显示，80mg奥希替尼治疗后，4例患者影像学疗效完全缓解，1例为non-PR、non-PD，提示奥希替尼对初诊肺癌和肺癌患者也有较好的疗效。脑膜转移瘤。

综上所述，虽然目前尚无奥希替尼治疗EGFR突变肺癌脑膜转移的III期RCT研究，但基于目前的前瞻性临床研究和回顾性队列研究数据，奥希替尼疗效较好。 EGFR突变肺癌脑膜转移的最佳靶向药物治疗方案。

参考文献

1. Yang JCH、Kim SW、Kim DW 等。在与 - 非细胞肺和：。的：的。 2020； 38(6):538- 547.

2. Park S、Lee MH、M 等人。 A II, , 2 个 160 mg 在 EGFR - 非细胞肺中使用或使用 EGFR TKI 的人。 of : 的 for 。 2020； 31(10):1397-1404.

3. Ahn MJ、Chiu CH、Y 等人。 For With With EGFR-: 光环。之：之为肺之。 2020； 15(4):637-64 8.

4. MM, Li YS, Tu HY, et al. EGFR-中的With和for。之：之为肺之。 2021; 16(2):250-258.

5. T、K、Cho BC 等人。中枢神经系统与 EGFR-非细胞肺。的：的。 2018：。

待续

敬请期待·第 7 期