近年来耐药的HCC细胞中的ROS水平被抑制和还原氧化还原状态

近年来，肝细胞癌（HCC）的治疗前景广阔，但仍面临严峻挑战。第一种靶向疗法索拉非尼 () 将总生存率延长了几个月。然而，耐药性在很大程度上限制了其疗效。靶向电子传递链复合物会导致产生活性氧 (ROS)。为了维持索拉非尼的耐药性并进一步促进肿瘤进展，癌细胞的发展策略是克服过量的ROS产生并获得抗氧化应激诱导的细胞死亡。在本研究中，我们研究了 ROS 在索拉非尼耐药中的作用，发现在对索拉非尼耐药的 HCC 细胞中，ROS 水平受到抑制，氧化还原状态降低。

在索拉非尼治疗下，索拉非尼耐药细胞中的线粒体保持了更大的功能和形态完整性。然而，对细胞耗氧率和线粒体DNA含量的分析表明，索拉非尼耐药细胞中的线粒体数量很少。进一步的研究将这一发现归因于线粒体生物合成减少，这可能是由于过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1β (PGC1β) 的加速降解所致。该机制表明，在索拉非尼处理下，上调诱导 PGC1β 以非泛素依赖性方式降解，从而减少索拉非尼耐药细胞的线粒体生物合成和 ROS 产生。此外，临床研究进一步表明，水平较高的患者无复发生存期较差。综上所述，

索拉非尼耐药 HCC 细胞中 ROS 反应的缓解是由于线粒体生物发生的减少。该机制表明，在索拉非尼耐药的 HCC 细胞中，上调加速了 PGC1β 的蛋白质降解，导致线粒体生物合成和 ROS 产生减少，最终诱导索拉非尼耐药。

线粒体生物发生是一个复杂的过程。线粒体生物发生受 PGC1 转录家族调控，该家族由 PGC1α、PGC1 相关辅激活因子和 PGC1β 组成。这些蛋白质与参与线粒体基因表达的其他转录因子相互作用，以调节编码从阿尔茨海默病到癌症的蛋白质的基因。一份报告显示它可以保护细胞免受 ROS 应激，但其在癌症中的作用尚不清楚。癌症中的下调和上调。作为 UBL-UBA 蛋白，据信它结合底物的多聚泛素链并将其转运至蛋白酶体。一些研究表明它有助于其结合底物的蛋白水解，而其他研究也表明它可以稳定其结合蛋白，如 BCLb。这些相互矛盾的报告表明，它可以促进或延迟其结合底物的降解。它可以解释细胞系特异性对本研究中 HCC 细胞系泛素化水平的影响。在本研究中，我们发现作为降解促进剂，它通过其分子伴侣功能以非泛素化方式促进 PGC1β 与蛋白酶体之间的相互作用。 的目标依赖函数有待进一步研究。

总之，本研究揭示了PGC1β介导的线粒体生物合成和ROS稳态在肝癌索拉非尼耐药过程中发挥重要作用，为联合治疗提供了潜在的信号通路和新靶点。如有需要，请咨询康必星海外医疗顾问：或扫码加下方微信，我们将竭诚为您服务！