靶点介绍：BRAF基因家族的临床应用及应用靶点研究

目标介绍

BRAF基因于1988年在人类尤文氏肉瘤中首次发现并克隆。该基因位于染色体7q34上，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包括BRAF、ARAF和CRAF。BRAF与CRAF和ARAF具有高度同源性，在恶性肿瘤的形成和发展中发挥着重要作用。

BRAF 蛋白和 KRAS 蛋白都是由 RAS-RAF-MEK 激活的细胞外信号调节激酶，在 MAPK/ERK 信号通路中起关键作用。BRAF基因突变主要位于CR3激酶结构域的第11和15个外显子，其中BRAF最常见的突变是第15个外显子第1799个核苷酸T突变为A，导致其将缬氨酸编码为谷氨酸，即BRAF突变。这种突变能够持续激活 BRAF 蛋白，并使 BRAF 的活性增加约 500 倍。活化的 BRAF 成为独立于上游 RAS 激酶的单体，导致 ERK 的持续活化。不断激活的ERK蛋白不断进入细胞核，不断激活各种下游蛋白，启动各种下游基因的转录，

BRAF基因突变率

BRAF 基因在所有人类肿瘤中约有 8% 发生突变，但肿瘤之间差异很大。多见于毛细胞白血病（100%）、黑色素瘤（50%）、甲状腺乳头状癌（45%）、结直肠癌（约10%）和非小细胞肺癌（约10%）。目前已发现40多个BRAF突变，其中80%以上为突变形式。

BRAF基因突变意味着什么？

黑色素瘤

BRAF突变阳性是恶性黑色素瘤中最常见的突变类型，约占西方国家所有黑色素瘤患者的50%。超过 90% 的 BRAF 突变发生在密码子 600，最常见的是缬氨酸 (V) 到谷丙氨酸 (E) (BRAF)，其次是缬氨酸 (V) 到赖氨酸 (K) (BRAF)。北京大学肿瘤医院对 432 例黑色素瘤病例进行分析，观察到中国患者的 BRAF V600 突变率为 25.5%。其中，BRAF V600在慢性日晒损伤、非慢性日晒损伤、肢端、黏膜和未知原发肿瘤中的突变率分别为18.2%和57.1。%、15.5%、12.5% 和 27.3%。

一项研究评估了 912 名患者的临床病理学特征，通过 BRAF 突变亚型（包括 BRAF V600 突变和其他 BRAF 外显子 15 突变）分析了肿瘤特征和黑色素瘤特异性存活率；与 BRAF 突变阳性肿瘤相比，高危黑色素瘤（根据美国癌症联合委员会：黑色素瘤皮肤分期，第七版；T2b 或更高，相当于 IIA 期或更高）相关死亡人数增加了 3 倍。这些结果表明，与野生型黑色素瘤相比，BRAF 突变是一种代表更差临床结果的生物标志物。

甲状腺乳头状癌

BRAF基因检测阳性表明这些患者易发生淋巴结转移；BRAF 基因检测呈阳性表明患者在手术后摄取碘的能力可能会降低；BRAF基因检测阳性表明患者可能有局部甲状腺浸润和淋巴结浸润。转移; BRAF基因检测阳性，提示甲状腺癌易复发。

大肠癌

在预后方面，BRAF 突变状态是早期和晚期转移性结直肠癌生存的有力预测因子。术后辅助治疗后，BRAF突变的结直肠癌复发后无病生存期较短，总生存期较差。BRAF 突变患者的总生存率低于野生型患者。当由微卫星不稳定性分层时，这种差异更加明显。

对于肝寡转移，与转移灶根治性切除后的野生型患者相比，BRAF 突变体的无复发生存期小于 6 个月，总生存期较差。如果肝转移灶不能切除，预后更差。总体而言，在标准细胞毒化疗后，BRAF 突变 CRC 患者的中位生存期仅为野生型患者的 1/2-1/3。

BRAF突变状态也可以作为EGFR抑制剂治疗的预测指标，有突变的患者对治疗的反应较差。因此，对于有BRAF基因突变的患者，不推荐单独使用抗EGFR治疗，如西妥昔单抗和帕尼单抗。对于后线治疗，有研究发现BRAF抑制剂联合EGFR单克隆抗体的患者获益更多，如BRAF抑制剂+EGFR单克隆抗体或BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR单克隆抗体治疗。

非小细胞肺癌

BRAF是继EGFR和ALK之后的常见驱动基因。流行病学研究表明，BRAF突变是最常见的突变亚型，在腺癌中的突变率为1%～2%。BRAF 突变与预后不良和对铂类化疗反应低有关。

最新的II期研究数据证实，（达拉非尼，BRAF抑制剂）+（曲美替尼，MEK抑制剂）的联合方案治疗BRAF突变体具有优异的疗效和良好的安全性。目前，+ 在欧盟和美国都被批准用于 BRAF 突变体的晚期治疗。此外，基于最新的研究证据，+联合方案已被推荐为NCCN指南推荐的BRAF突变患者的一线一线治疗方案。

看了这么多，你有没有发现，在不同的肿瘤类型中，BRAF基因突变几乎总是意味着更差的临床结果，这是真的吗？

邱医生在这里告诉你：如果发现了BRAF突变而不治疗，那确实意味着预后更差。因为BRAF是驱动肿瘤细胞增殖和生长的驱动基因。这部分具有 BRAF 突变的患者的肿瘤比没有 BRAF 突变的患者进展得更快。因此，对于有BRAF基因突变的患者，如果不进行相应的治疗，预后一般比野生型差。

然而，目前针对各种癌症类型的治疗方法已经取得了很大进展，各种BRAF抑制剂也相继问世。对于检测到BRAF突变的患者，正确使用相关药物可以大大提高患者的获益。从另一个角度来看，BRAF突变也是阻断癌症进展的有利靶点。因此，对癌症患者进行BRAF突变的常规检测具有重要意义，及时干预和对症治疗可以为患者带来更多的临床益处。

靶向药物总结

靶向BRAF的药物按分子量、作用方式、给药方式可分为大分子靶向药物和小分子靶向药物。小分子化合物可以通过与 ATP 竞争突变 BRAF 上的激酶活性位点来抑制突变 BRAF 的激酶活性。 和 都是小分子 BRAF 靶向药物。小分子靶向药物在使用一段时间后容易产生耐药性。可能与上游途径NRAS突变激活、同基因家族基因CRAF过表达、BRAF蛋白过表达、下游途径MEK或ERK基因突变激活或过表达等因素的影响有关。信号通路（PI3K 通路的突变激活）。

根据靶点的不同，BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF（单靶点）抑制剂。

多靶点激酶抑制剂：对包括BRAF在内的多种激酶有抑制作用，这类抑制剂具有广谱抗肿瘤和抗血管生成作用，适应症范围广，如索拉非尼()、瑞戈非尼()、帕唑帕尼 ()、ASN-003 和 CEP-等。

BRAF（单靶点）抑制剂：对BRAF，尤其是BRAF有很高的抑制活性。这些抑制剂目前主要被批准用于治疗黑色素瘤，如威罗非尼（）、达拉非尼（）、PLX-8394等。

索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究表明，索拉非尼可同时抑制多种细胞内和细胞表面激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGF-2)、血管内皮生长因子受体Body-3（VEGF-< @3)，血小板衍生生长因子受体-β（-β），KIT和FLT-3。可见索拉非尼具有双重抗肿瘤作用，一方面可以通过抑制RAF/MEK /ERK信号通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，通过抑制和阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤细胞生长。FDA批准索拉非尼用于治疗不可切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌癌和局部复发或转移，进行性，

中国目前批准的适应症：治疗不能手术的晚期肾细胞癌；治疗不能手术或远处转移的原发性肝细胞癌；规格：/片。推荐剂量：每次2片，分别于早餐后和晚餐后2小时服用。

用一杯温水吞服，服药前后1小时不要服用其他药物，尽量禁食以促进药物的充分吸收，患者在使用索拉非尼片期间不宜使用抑制胃酸的药物，以免影响索拉非尼片的吸收。如果您错过剂量，请勿过量服用。疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼的剂量，必要时将索拉非尼的剂量减至每天一次，每次（2×）

瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞再生和维持肿瘤微环境的因子来抑制肿瘤生长。包括 VEGF 受体 1-3、KIT、-、-β、RET 和 2、TIE2、DDR2、TrkA、RAF-1、BRAF、BRAF-、PTK5 和 Abl。FDA批准：2012年9月获批用于治疗结直肠癌，2013年2月获批用于治疗晚期胃肠道间质瘤，2017年4月获批用于治疗停止反应的肝癌患者索拉非尼（多吉美）。

中国目前批准的适应症：适用于既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为主的化疗，以及接受过或不适合抗VEGF治疗和抗EGFR治疗的患者（RAS野生型） ）。转移性结肠癌（mCRC）患者；既往接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 患者。规格：40mg/片。推荐剂量：每次，口服 qd

低脂饮食后，用温开水服用。如果不能耐受副作用，可以将剂量减至每天80毫克，直至耐药。当疾病进展时，您可以换用其他药物。

是一种BRAF抑制剂，于2011年8月获得FDA批准用于治疗晚期转移性或不可切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准将其用于治疗患有BRAF V600突变阳性、手术不可切除或转移性黑色素瘤的成人。 通过抑制 BRAF（丝氨酸-苏氨酸激酶）具有抗肿瘤作用，防止缺乏细胞因子的细胞增殖。规格：240 毫克/片。推荐剂量：960 mg 口服

每隔 12 小时服用或不服用，用一杯水吞服，不应咀嚼或压碎 。药物不良反应可能需要减少威罗非尼的剂量、中断或终止威罗非尼治疗。

( ) 是一种治疗转移性黑色素瘤的药物。它是一种 BRAF 抑制剂抗癌药物。它以甲磺酸盐的形式用于药用。2013年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）同时批准了达帕非尼的上市申请。批准用于治疗具有 BRAF 突变的不可切除的黑色素瘤（不能通过手术切除的肿瘤）和转移性黑色素瘤（已扩散到身体其他器官的肿瘤），但不能治疗野生型 BRAF 黑色素瘤。规格：50mg/粒。推荐剂量：，口服

在开始治疗前确认肿瘤标本中是否存在突变。饭前至少 1 小时或饭后至少 2 小时服用。可以在下一次服药前 6 小时服用缺失的剂量。请勿打开、挤压或破坏。

正在进行的临床研究（可注册）

测试标题

威罗非尼在晚期黑色素瘤患者中的非干预性研究

适应症

突变晚期黑色素瘤患者

测试目的

探索威罗非尼在真实世界的中国突变晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性

测试信息

试验分类：安全性和有效性

试用阶段：其他

设计类型：单臂试验

随机化：非随机化

盲：打开

测试范围：国内测试

目标参加人数：国内试验100人

主要纳入标准

1.经验证测试诊断为 BRAF V600 突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤并接受威罗非尼治疗的患者

2. 必须在入组时或入组前不超过一个月开始

3.如果患者在签署之日年满 18 周岁（或当地法规可接受的年龄，以较大者为准），患者已亲自签署并注明日期的知情同意书，表明他们已被告知研究所有相关方面。如果患者不符合上述年龄标准，则必须从父母或法定监护人处获得参与本研究的书面知情同意书。

关于作者

邱立新就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及研究。开设肿瘤科普公众号“邱立新博士()”。在of、of等发表SCI论文65篇，累积影响因子约300分，其中第一或共同第一作者SCI论文40篇，累积影响因子约180分。《 * 》副主编，合编《 - 》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤科学基金等。获教育部二等奖