子宫内膜癌项目名称：步疗效的Ib/II期临床研究

癌症类型：子宫内膜癌

项目名称：Ib/II期临床研究，评估呋喹替尼联合信替利单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效

项目编号：2018-013-

试用期：Ib/II

临床主任：王静

临床科：妇科肿瘤

部门电话：-/0731-/0731-/0731-/0731-

实验阶段：待激活

纳入和排除标准：

纳入标准：

1.对研究有充分了解并自愿签署知情同意书（在执行任何特定试验程序之前必须签署知情同意书）；

2.年龄18-75岁（含）； BMI≥18.5 kg/m2;

3.肿瘤类型：

剂量递增期：组织学或细胞学证实不可切除或转移的晚期实体瘤患者（包括但不限于肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、非小细胞肺癌、肾癌）；

研究扩展阶段：组织学或细胞学证实不可切除或转移性晚期肝细胞癌 [巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) B 或 C 期]，或具有透明细胞成分的晚期肾细胞癌 细胞癌，或晚期子宫内膜癌，或晚期消化道肿瘤（胃腺癌、胃食管结合部腺癌、结直肠腺癌）等；

4.参与研究扩展阶段的患者同意提供组织样本，用于检测 PD-L1 表达水平和/或微卫星不稳定性 (MSI) 或错配基因修复 (dMMR) 状态；

5.既往抗肿瘤全身治疗要求：

剂量递增阶段：标准治疗失败（治疗后疾病进展或无法耐受的治疗毒副作用）、没有标准治疗方法或不能接受标准治疗（如经济限制或患者意愿等）的患者。 );

参加研究扩展阶段的患者被要求在疾病进展后接受标准治疗，或具有无法耐受的毒性，或无法接受标准治疗。其中，肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和消化道肿瘤（胃腺癌、胃食管结合部腺癌和结直肠腺癌）患者的标准治疗要求如下：

-接受过分子靶向治疗（索拉非尼或乐伐替尼）或/和全身化疗（亚砷酸盐单药治疗或基于奥沙利铂的联合治疗）的肝细胞癌患者；

- 接受过标准全身抗肿瘤治疗（舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼、贝伐单抗联合）IFN-α、西罗莫司、白细胞介素2或IFN-α的肾细胞癌患者；

-子宫内膜癌患者接受了全身系统性抗肿瘤治疗（激素治疗除外）；

-既往标准化疗失败的胃腺癌和胃食管结合部腺癌患者；

-既往接受过氟尿嘧啶+亚叶酸+铂或伊立替康±西妥昔单抗或贝伐单抗联合治疗的结直肠腺癌患者。

6.ECOG 耐力 0 或 1；

7.需满足-Pugh肝功能A级（<7分），仅适用于肝细胞癌患者；

8.明确符合实体瘤疗效评价标准（1.1）要求可测量病灶，其中胃癌患者要求可测量胃外病灶（剂量递增阶段仅适用于也可纳入可评价的病灶）；若过去接受过局部治疗（放疗、消融、介入治疗等）的病灶为唯一病灶，则必须有明确的影像学证据证明病灶的进展；

9.首次用药前7天内骨髓、肝肾功能、凝血功能等实验室检查符合以下要求（不输血、不输血制品、不使用粒细胞集落刺激因子或实验室检查前7天内其他药物的造血刺激因子校正）：

中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L且血小板≥100×109/L（包括血小板≥80×109/L的HCC患者）且血红蛋白≥90 g/L；

血清总胆红素（TBIL）≤1.正常参考范围上限（×ULN）的5倍；

丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤1.5 × ULN，无肝转移； ALT和/或AST≤3×ULN在肝转移和肝细胞癌中；

血清白蛋白≥28g/L；

血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（按-式计算）；

尿常规检查尿蛋白<2+；若尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应<1 g；

国际标准化比值（INR）≤1.5，部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5 × ULN（预防性使用抗凝剂除外）；

10.预期生存期≥12周；

11.有生育能力的女性必须在首次服药后 7 天内进行血液妊娠试验阴性。有生育能力的男性或女性患者在研究期间和最后一次研究用药后6个月内自愿使用有效的避孕方法，如双屏障避孕药、避孕套、口服或注射避孕药、宫内节育器、禁欲等。除非女性患者经历过自然绝经、人工绝经或绝育（子宫切除术、双侧附件切除术），否则所有女性患者都将被视为具有生育能力。

排除标准：

1.与既往抗肿瘤治疗相关的不良事件在首剂前未恢复至≤1级，但铂类化疗引起的脱发和≤2级周围神经毒性除外；

2.筛查前5年内有其他恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外），仅限研究扩展期患者；

3.纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌或上述病理类型（HCC）的混合型的组织学诊断；或胃鳞状细胞癌或胃腺鳞癌；

4.既往或筛查中枢神经系统（CNS）转移；

5.首剂前4周内接受过批准或正在开发的全身性抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗（口服氟尿嘧啶的洗脱期为2周）、内分泌治疗、生物免疫治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗的洗脱期为2周或5个半衰期，以较短者为准）、中药治疗（说明书中有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次给药前后1 周的淘汰期）；

6.首剂前4周内接受过根治性放疗（包括25%以上的骨髓放疗）；

7. 首次给药后 60 天内进行近距离放射治疗（例如植入放射性种子）；

8.既往接受过任何抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4） 抗体（或任何其他作用于 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体）或呋喹替尼治疗；

9.在首次给药前 4 周内使用皮质类固醇（剂量 >10mg/天强的松或其他等效激素）或其他免疫抑制剂进行全身治疗，允许鼻喷雾、吸入或其他局部使用皮质类固醇（即, 泼尼松不超过 10 毫克/天或等剂量的其他糖皮质激素);

10.有任何活动性自身免疫病或自身免疫病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎症性肠病、肝炎、垂体炎、血管炎、系统性红斑狼疮等（甲状腺功能减退可仅通过激素替代治疗控制，仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病患者可纳入）；

11.第一次接种前 4 周内或研究期间计划的任何活疫苗或减毒活疫苗；

12.首剂前60天内曾做过大手术；

13.首次给药前4周内接受过任何手术或侵入性治疗（针活检、静脉导管除外）；或未愈合的伤口、溃疡、骨折；

14.无法控制的恶性胸腔积液、腹水或心包积液（根据研究者判断定义为利尿剂或穿刺不能有效控制）；

15.患者目前有未控制的高血压，定义为：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg；

16.患者目前有任何影响药物吸收的疾病或病症，或患者不能口服；

17.在首次给药前2周或少于5个半衰期（以较长者为准）内接受过诱导剂或抑制剂、P-gp底物和BCRP底物；

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18.患者目前有胃肠道疾病，如胃和十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎，或无法切除的肿瘤活动性出血，或研究者判断可能导致胃肠道出血、穿孔的其他情况；或既往胃肠穿孔或胃肠瘘经手术治疗后未愈合者；

19.首次给药前2个月内有出血倾向或病史（如黑便、呕血、咯血、便血等）的患者；

20.筛查时发现肿瘤侵犯大血管结构，如肺动脉、上腔静脉或下腔静脉等，研究人员判断存在较大出血风险；

21.首次给药前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史；或 12 个月内发生中风事件和/或短暂性脑缺血发作；泵或导管源性血栓或浅静脉血栓，常规抗凝后血栓稳定者除外；

22.首次给药前6个月内有临床意义的心血管疾病，包括但不限于急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或冠状动脉旁路移植术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）等级≥2；左心室射血分数（LVEF）

23.研究者判断为具有临床意义的严重电解质异常；

24.患者在筛查期间和首次给药前有活动性感染或不明原因发热（体温>38.5oC）；

25.正在接受抗结核治疗或首次用药前1年内接受抗结核治疗的活动性肺结核患者；

26.既往和现时有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺病、放射性肺炎、药物相关性肺炎、肺功能严重受损等病史，可能会干扰对疑似药物相关的检测和检测接受肺毒性治疗的患者；允许放射治疗区域的放射性肺炎；

27.已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；

28.已知有临床意义的肝病史，包括活动性病毒性肝炎感染[HBV DNA >copy/mL 或 >2000 IU/mL；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性]，或其他活动性肝炎，有临床意义的中重度肝硬化；

29.首次给药前4周内接受过其他未经批准或未上市的临床药物治疗；

30.怀孕（服药前妊娠试验阳性）或哺乳期妇女；

31. 已知对任何信迪利单抗、呋喹替尼制剂成分过敏，或以前对任何其他单克隆抗体有严重过敏史；

32.研究者认为患者因其他原因不适合参加本临床研究。